【产麻新谭】槲皮素对剖宫产术后疼痛管理的辅助作用：随机对照研究
时间：2025-09-08 12:15:40 来源 网络 作者：网络
背景
在过去几十年中，剖宫产率一直在上升，目前已超过分娩总数的32%。剖宫产会导致很大比例的女性出现中重度术后疼痛。有效的术后疼痛管理至关重要但也充满挑战，因为疼痛控制不足会影响母亲照顾新生儿的能力并损害母婴关系建立。术后疼痛管理不足存在导致慢性疼痛、阿片类药物用量增加、恢复受损和产后抑郁的风险，同时会引起活动受限相关的并发症以及通过延长住院时间和再入院造成经济负担。因此，在剖宫产后提供充分的疼痛缓解对于确保更好的身体健康和整体患者满意度至关重要。
传统上，口服、肌肉注射和静脉注射镇痛药用于管理急性术后疼痛。阿片类药物，特别是注射给药，在缓解急性疼痛方面是有效的。然而，阿片类药物的使用伴随着剂量相关的副作用，如呼吸抑制、恶心、呕吐、尿潴留、瘙痒、嗜睡和术后肠梗阻。虽然阿片类药物对于术后疼痛管理必不可少，但其成瘾和过量致命性的风险意味着在开具这些药物处方前必须仔细评估每位患者的药物滥用风险因素。因此，探索能够增强阿片类药物镇痛效果、改善疼痛控制同时减少阿片类药物用量的化合物至关重要。
天然药用植物化合物显示出比传统药物更安全、副作用更少的疼痛管理替代品的前景。黄酮类化合物是一类重要的天然产物，被归类为具有多酚结构的次级植物代谢物。它们常见于水果、蔬菜和天然饮料中，包括黄酮、黄烷酮、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮醇、黄烷-3-醇和花青素等几类。槲皮素（3,3',4',5,7-五羟基黄酮），是一种黄酮类多酚化合物，广泛存在于多种植物和水果中，包括刺山柑、蔓越莓、无花果、红洋葱、芦笋、萝卜叶、核桃、西兰花和香菜。该化合物具有改善身心表现同时降低感染风险的独特特性。槲皮素因其广泛的益处而受到研究人员的极大关注，包括其抗炎、中和有害自由基、调节血糖水平、抑制癌细胞生长和保护心脏功能的能力。此外，研究表明槲皮素可能保护肝脏和大脑健康、防止过度凝血、抵抗细菌感染并有助于体重管理。
越来越多的证据表明槲皮素在多种啮齿动物慢性疼痛模型（包括炎症性、神经性和癌性疼痛）中具有镇痛作用。Anjaneyulu等人首次证明长期槲皮素治疗能显著有效减轻链脲佐菌素诱导的热超敏反应和冷触诱发痛。在慢性坐骨神经压迫性损伤（CCI）诱导的神经病理性疼痛中，Civi等人发现槲皮素的镇痛效果优于加巴喷丁和吗啡。此外，槲皮素通过稳定肥大细胞膜、防止过度组胺释放以及阻断蛋白激酶Cε型（PKCε）和瞬时受体电位香草酸亚型-1（TRPV1）的激活，剂量依赖性地减轻了与紫杉醇使用相关的神经病理性疼痛中的热痛觉过敏和机械性触诱发痛。。
有文献表明槲皮素通过抑制神经炎症和氧化应激，同时调节突触可塑性、GABA能和阿片能系统来发挥镇痛作用。对于癌性疼痛，槲皮素通过抑制白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生，在艾氏腹水瘤诱导的痛觉过敏中显示出良好的镇痛活性。Li等人发现长期槲皮素治疗可以通过抑制外周和中枢敏化缓解骨癌痛。此外，在雌性Wistar Hannover大鼠中，槲皮素可能预防妇科手术后过度出血、减轻炎症、启动早期纤溶并防止粘连形成，同时还能抑制成纤维细胞增殖并减少手术诱导的硬膜外纤维化。
由于其安全性已得到充分证实，槲皮素在疼痛治疗的临床应用方面具有巨大潜力。然而，关于槲皮素对急性或慢性疼痛影响的临床研究有限。仅有一项研究报告，每日补充500毫克槲皮素持续8周可改善类风湿性关节炎女性的临床症状、疾病活动度、高敏肿瘤坏死因子-α（hs-TNFα）和健康评估问卷评分。因此，本研究旨在评估术前给予槲皮素对剖宫产术后急性疼痛的疗效。
材料与方法
研究设计
这项前瞻性、双盲、随机对照试验是根据《赫尔辛基宣言》进行的。研究在埃及开罗Al Matareya教学医院的妇产科进行。研究方案获得了教学医院和研究机构总组织研究伦理委员会（HM000184）以及埃及未来大学药学院实验与临床研究伦理委员会（RFC-PH-3/2024）的批准，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06650891）。所有参与者在入组前的术前预约时均获得了书面知情同意。
研究人群
该研究纳入年龄超过18岁、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级为I–II级、在足月妊娠期接受脊髓麻醉下择期大型剖宫产的孕妇。排除标准包括癫痫病史、先兆子痫或子痫、高血压、术前24小时内使用过麻醉性镇痛药，或使用已知可诱发神经病变（如胺碘酮、甲硝唑、苯妥英、秋水仙碱）或与研究干预药物存在相互作用（如氟喹诺酮类、氯雷他定、非索非那定、阿维莫泮、阿莫达非尼）的药物。此外，剖宫产手术时间延长（>90分钟）、切口增大、术中并发症、脊髓麻醉失败需转为全身麻醉或存在脊髓麻醉禁忌症的患者也被排除。
干预与随机化
使用计算机生成的随机数字序列将参与者随机分配到两组之一。槲皮素组在术前1小时接受500毫克口服槲皮素（埃及NOW Foods），而对照组接受匹配的安慰剂。所有参与者、护理人员和结局评估者对分组分配均不知情。脊髓麻醉前，患者接受1000毫升晶体液预负荷（0.9%生理盐水或林格氏液）以降低低血压风险。脊髓麻醉使用22G或20G Quincke针通过正中或旁正中入路进行，斜面朝向外侧。在L4/L5间隙鞘内注射10毫克（2毫升）0.5% 重比重布比卡因和25微克（0.5毫升）芬太尼的混合液。术中监测包括连续心电图（ECG）、无创血压（NIBP）、外周血氧饱和度（SpO2)）和呼气末二氧化碳（EtCO2）。在阻滞后 45 分钟内每五分钟记录一次生命体征，并在整个手术过程中持续监测。术后镇痛在腹膜关闭时开始给予75毫克肌注双氯芬酸钠，腹壁关闭后给予4毫克盐酸昂丹司琼以防止恶心呕吐。患者术后在恢复室监测两小时，然后转入产科病房。患者接受标准的术后镇痛策略，包括口服对乙酰氨基酚1克，每日4次。
补救性镇痛方案
患者自控镇痛（PCA）使用吗啡（1毫克/毫升）在到达麻醉后监护室（PACU）时启动。PCA泵（CareVis PCA Pump, Promecon Medical Supplies, Hamburg, Germany）设置为给予5毫克单次推注剂量，锁定间隔为20分钟，4小时内最大剂量为40毫克。指导患者根据需要自行推注以缓解疼痛。记录首次请求补救性镇痛的时间。
结局指标
收集术前数据，包括基线人口统计学特征，如年龄、孕周、ASA身体状况分级、手术时间和病史。主要结局指标是术后2、6、12和24小时采用10厘米视觉模拟评分法（VAS）评估的术后疼痛强度。次要结局指标包括首次请求镇痛的时间、吗啡总消耗量、术后恶心呕吐发生率、开始体力活动的时间、功能活动能力、患者满意度和不良反应。
统计分析
使用SPSS 28版（IBM Co., Armonk, NY, USA）进行统计分析。数值数据以均数±标准差（SD）表示，使用独立样本 t 检验分析；或以中位数和四分位距（IQR）表示，使用Mann-Whitney U检验分析。分类数据以频数和百分比表示，使用卡方检验或精确检验（视情况而定）分析。首次请求镇痛的时间使用Kaplan Meier曲线和对数秩检验（Log rank test）进行分析。双尾P值<0.05被认为具有统计学显著性。样本量使用G*Power 3.1计算，设定I类错误（α）为5%，检验效能为90%。基于之前的一项研究报告干预组首次请求阿片类药物的平均时间为3.53±1.51小时，安慰剂组为2.03±1.73小时，每组至少需要26名参与者（共52名）。考虑到潜在的失访以及为检测组间临床相关差异提供更高的检验效能，每组招募了40名参与者（共80名）。
结果
2024年11月至2025年2月在产科病房进行患者招募。最初共筛选了138名患者是否符合条件。其中，80名符合条件的患者按1:1的比例随机分配至槲皮素组（n=40）或安慰剂组（n=40）。所有随机分组的患者均完成了研究方案并被纳入最终分析，两组均无失访（图1）。
基线人口统计学特征
如表1所示，两组研究人群在年龄、孕周、ASA身体状况分级、手术时间和病史方面无统计学显著差异。
术后疼痛、PONV和术后症状
术后2小时、6小时、12小时和24小时，槲皮素组的VAS评分均显著低于安慰剂组（P<0.001）。术后2小时槲皮素组出现恶心的患者比例为12.5%，安慰剂组为17.5%；6小时为12.5% vs 15%；12小时为7.5% vs 10%；24小时为5% vs 7.5%。出现呕吐的患者比例在2小时为5% vs 7.5%，6小时为0% vs 2.5%，这些差异均无统计学显著性。此外，瘙痒、头痛和背痛的发生率在槲皮素组分别为5%、17.5%和25%，在安慰剂组分别为7.5%、17.5%和27.5%，均无统计学显著差异。此外，两组中使用止吐药的患者比例差异也不显著[表2，图2和图3]。
术后镇痛
与安慰剂组相比，槲皮素组的镇痛需求明显延迟，平均为3.9±1.3小时vs 2.73±0.78小时(P<0.001)。Log rank检验结果与非配对t检验结果一致(P<0.001)，槲皮素组风险比为0.22(95%CI:0.11~0.42)[图4]。
槲皮素组24小时平均吗啡摄入量为58.3±6.48mg，安慰剂组为58.9±6.2mg，差异无统计学意义(P>0.05)[表3和图5]。
体力与功能活动及患者满意度
槲皮素组开始体力活动的时间显著早于安慰剂组(P<0.001)，平均为15.2±1.9 vs 19.03±2.66小时。在24小时后报告的功能活动方面，两组之间具有可比性。
槲皮素组和安慰剂组分别有20%和22.5%的人能够在无辅助的情况下坐立，30%和37.5%的人能够在有辅助的情况下站立，20%和15%的人能够在无辅助的情况下站立(表4)。术后第1天两组患者满意度相似。另一方面，槲皮素组2天后的满意度显著高于安慰剂组(P= 0.042)，其中20% vs 45%为满意，60% vs 45%为非常满意。3d后，两组患者满意度相当，槲皮素组72.5%、安慰剂组57.5%的患者为非常满意[表5和图6]。
住院时间和药物安全性
如表6所示，槲皮素组和安慰剂组的住院时间相当(P=1)。值得注意的是，两组各有17.5%的患者出现头痛，两组患者的上腹部症状与药物副作用相似。
讨论
槲皮素在慢性疼痛中已显示出良好的抗伤害感受特性，并在多种动物模型中通过其抗炎和纤溶作用显示出对术后恢复的潜在益处。虽然目前的临床证据仅限于一项显示槲皮素改善类风湿关节炎患者结局的研究，但其公认的安全性使其成为术后疼痛管理中一种有前景的辅助镇痛候选药物。这项随机对照试验评估了槲皮素在剖宫产术后疼痛管理和恢复结局方面的疗效。研究结果表明，槲皮素给药显著改善了术后疼痛控制，且安全性良好。
最显著的发现是槲皮素组在所有时间点的术后疼痛评分均显著降低。术后2、6、12和24小时的VAS评分均低于安慰剂组。这种镇痛效果进一步体现在槲皮素组首次请求镇痛的时间显著延迟（3.9小时 vs 2.73小时，p<0.001），表明槲皮素降低了早期需要镇痛药的可能性。这些发现可以用既往文献报道来解释，这些文献证明了槲皮素的抗炎和镇痛特性，其机制可能是通过抑制促炎细胞因子和氧化应激通路实现的。此外，动物研究表明槲皮素通过调节阿片系统来增强吗啡的镇痛作用。
类似地，一项研究比较了不同剂量褪黑素（5mg vs 10mg）与安慰剂在剖宫产后疼痛管理中的镇痛效果。研究表明：与低剂量（5mg）或安慰剂相比，较高剂量的褪黑素（10mg）能提供更有效的术后疼痛控制，并延长了需要止痛药的时间。10mg褪黑素剂量在所有时间点（术后6、12和24小时）均显示出显著的疼痛控制效果，而5 mg褪黑素剂量仅在术后6小时和12小时显示出比安慰剂更好的疼痛控制效果，表明褪黑素的镇痛效果呈剂量依赖性。
另一项临床研究调查了术前褪黑素和维生素C在大型腹部手术中的镇痛效果。研究表明，与安慰剂相比，术前1小时口服褪黑素（6mg）和维生素C（2g）均能显著改善术后疼痛管理。两种干预措施在降低疼痛评分方面显示出相当的疗效。
槲皮素在术后疼痛管理中与褪黑素和维生素C具有相似的机制，这归因于它们共同的抗氧化特性。三者都能减少促炎细胞因子和氧化应激，同时增强内源性抗氧化防御。尽管它们通过不同途径起作用（槲皮素和褪黑素通过受体介导机制，维生素C通过直接抗氧化作用），但它们在术后疼痛方案中作为辅助镇痛剂显示出相当的疗效。
有趣的是，与之前显示减少术后吗啡用量的维生素C和褪黑素研究不同，本研究发现，槲皮素虽然能有效降低疼痛评分并延迟首次请求镇痛的时间，但与安慰剂相比，并未显著减少24小时内的总吗啡消耗量（58.3mg vs 58.9mg，p=0.673）。这可能归因于该研究方案允许患者通过PCA无限制地使用吗啡，使患者能够主动管理疼痛。这种方法虽然优先考虑了患者的舒适度，但可能导致患者在剧烈疼痛发生前就使用吗啡，从而可能掩盖了组间阿片类药物需求的真实差异。未来的研究可能会受益于实施不同的镇痛方案，以更好地阐明槲皮素的阿片类药物节约效应。此外，单次500mg剂量的槲皮素可能不足以显著减少剖宫产后的阿片类药物需求。与在较高剂量下效果的褪黑素类似，槲皮素可能需要多次或更高剂量才能减少吗啡用量。 然而，在吗啡用量不变的情况下疼痛评分得到改善，表明槲皮素可能增强了标准疼痛治疗的效果，而不是直接减少阿片类药物的需求。未来的试验可以研究更高剂量的效果。
一个特别有前景的发现是槲皮素组开始体力活动的时间显著提前（15.2小时 vs 19.03小时，p<0.001）。这种加速的活动可能归因于术后早期更好的疼痛控制。然而，这一优势并未转化为功能活动能力或住院时间上的差异。这表明，虽然槲皮素可能促进更早的活动，但其他因素可能在决定功能恢复和出院时间方面起着更主导的作用。正常生理功能的恢复（如肠蠕动）和活动目标的达成，以及产后并发症的发生，在决定住院时间方面起着至关重要的作用。与本研究的发现类似，5mg和10mg剂量的褪黑素均显著缩短了开始体力活动的时间。
患者满意度数据显示出一个有趣的时间模式。虽然第1天两组的满意度相当，但槲皮素组在第2天报告的满意度显著高于安慰剂组，80%的患者表示满意或非常满意，而安慰剂组为90%（p=0.042）。这种差异在第3天恢复正常，表明槲皮素对患者体验的最大影响可能发生在术后中期。
关于安全性，两组间PONV的发生率相当，止吐药需求无显著差异。这可能归因于两组患者阿片类药物的使用量相当。其他术后症状，包括瘙痒、头痛和背痛，在两组中的发生率也相似。两组药物相关头痛和胃部不适的发生率相当，表明槲皮素是安全的，其不良反应与标准术后护理相似且轻微。
尽管本研究取得了有前景的结果，但应认识到几个局限性：使用单次剂量的槲皮素表明可能需要更高剂量才能观察到对次要结局的显著影响。此外，样本量较小可能限制了研究结果的普遍性。研究人群仅限于接受剖宫产的患者，可能无法反映其他外科手术的结果。再者，随访时间短也限制了对长期效果的评估。为了解决这些局限性，未来的研究应包括更大、更多样化的患者人群，并评估不同给药方案的影响。延长随访期将有助于确定观察到的益处是否持续到术后即刻阶段之后。
总之，本研究强调了槲皮素在减轻术后疼痛和延长镇痛需求时间方面的潜力，表明其可作为疼痛管理中一种补充性、安全的方法。这些发现支持其疗效，为未来的研究铺平了道路，以优化剂量并探索其更广泛的临床应用。
产麻新谭·点评
这篇文献是一项设计严谨的双盲随机对照试验，探讨了槲皮素（500mg术前口服）对剖宫产术后疼痛管理的辅助作用。核心亮点在于：
1.显著镇痛效果：槲皮素组术后VAS评分更低（所有时间点p<0.001），首次镇痛请求时间延迟1.2小时，且患者更早下床活动（p<0.001）。
2.安全性佳：与安慰剂组相比，不良反应（如PONV、头痛）无显著差异。
3.局限性：未减少24小时吗啡总用量（可能与PCA自由使用有关），且单次剂量、小样本（n=80）和短随访期限制结论的扩展性。
意义：为天然药物槲皮素作为多模式镇痛的辅助选择提供了初步证据，但需更大规模研究验证剂量优化和长期效益。
参考文献
Mohamed Elmokadem E, Khaled Abou El Fadl D, Bassiouny AM, Mahmoud MMAE, Samy M, El Said NO. The Adjunctive Effect of Quercetin on Postoperative Pain Management Following Cesarean p: A Randomized Controlled Study. Drug Des Devel Ther. 2025 Jul 14;19:6009-6024. doi: 10.2147/DDDT.S526188. PMID: 40687903; PMCID: PMC12273731.
