当前，针对极罕见遗传性中枢神经系统（CNS）疾病的定制化RNA疗法因其高度针对性和潜在疗效，正成为临床和科学前沿热点。在Molecular Therapy: Nucleic Acids即将发表的Schüle等人研究中，基于1 Mutation-1 Medicine (1M1M)联盟的实践经验，团队建立了一个“1M1M最佳实践框架”，用于系统评估超罕见神经遗传病患者是否适合接受个性化ASO治疗。该框架强调透明的评价指标，从基因突变的病理机制、疾病进展特征到患者个体的临床和心理情况，构建综合的治疗获益风险衡量体系，为高复杂度、个体差异显著的“单例”核酸疗法提供指导依据。
核酸基因治疗尤其是反义寡核苷酸（ASO）技术已取得多项突破，如脊髓性肌萎缩症（nusinersen）、SOD1相关肌萎缩侧索硬化（tofersen）和遗传性淀粉样变性（inotersen、patisiran）等。尽管针对更常见罕见病的药物开发已有轨迹，超罕见病因患者极少且临床异质性极大，传统药物开发路径往往无法满足加速开发和精准匹配的需求。此外，个体化疗法涉及伦理、临床、经济等多重挑战，亟需科学的病例评价和多学科决策机制支持，避免随意试验或资源浪费，并确保患者利益最大化。
本研究基于丰富的实际病例评估和多中心协作经验，构建了一个运用在个体化ASO疗法开发流程中的标准化框架。该框架通过“患者档案表”收集关键遗传、临床及心理信息，随后由“基因组专家组”审查变异的致病性及疗法可行性，再由“治疗评估委员会”进行多角度综合评估，确保决策的严谨性与公正性。
研究结果
1. 三轴评价体系
研究提出基于三个核心评价维度：
- 变异及ASO策略：明确致病变异的遗传学证据（ACMG分类≥4），确认变异的致病机制是否可被特定ASO策略纠正（如剪接调节、转录下调或蛋白翻译阻断）。设计需针对变异特性选择gapmer或剪接调节性ASO，排除不可纠正的临界剪接突变。对可能出现的功能缺失风险及替代剪接策略的可行性进行权衡。
- 疾病特征：需满足“严重致残或威胁生命”定义（即SDLT），并集中表现为中枢神经系统症状（确保经蛛网膜下腔给药ASO到达靶区），无或缺乏有效替代疗法，且病理过程仍有可逆空间。分析疾病进展速度、伴随系统受累及治疗生物标志物的可用性等。
- 患者个体特征：考虑患者病程阶段（越早接受越可能受益）、临床表现的系统性分布、能力接受复杂治疗程序的认知与心理准备，以及患者或监护人的风险接受度和期望。
图1：1M1M方案评估流程及三轴评价示意
2. 评价标准及权重应用
每一轴设定明确的纳入/排除条件，辅以加权因素辅助判断。例如，位于变异轴上的“明确遗传致病性”是核心纳入条件；而疾病严重程度可作权重调节，影响最终决策。患者轴的临床状态如过重残障则为排除，边缘者视具体权重综合评判。
图2：变异及ASO策略评估框架示意
3. 案例解析
- Pelizaeus-Merzbacher病（PMD）中的PLP1变异，针对不同临床表现（重型PMD vs. 温和HEMS亚型）进行差异化评估，温和者不满足SDLT标准，可能不适合ASO治疗。
- POLR3A相关Wiedemann-Rautenstrauch综合征，突变满足变异轴，患者病死亡大多发生于围产期且脑损伤已成定局，故ASO干预获益低。
- 鲁登-拉乌滕塔赫综合征（Ataxia telangiectasia），满足变异和疾病轴纳入，因其主要神经症状进展显著且无有效治疗，对ASO有潜在适应性，但考虑到非中枢系统（免疫、恶性肿瘤）影响生存及生活质量，该因素需权衡。
图3：疾病轴适应性评估要点
4. 多利益相关者治疗评估委员会作用
最后由多学科治疗评估委员会基于三轴综合数据，结合伦理专家与患者代表意见，进行受益风险综合分析，并就是否启动ASO定制研发及治疗给出建议。此过程确保评价的科学性、公正性与患者意愿的尊重。
图4：患者轴评价要点
图5：1M1M联盟个性化ASO治疗评估与决策流程
价值与意义
该研究紧扣当前基因治疗快速发展的时代背景，针对个体化ASO治疗的复杂性与不确定性提出系统性评价框架，具有重要指导意义。该框架不仅规范了患者筛选与治疗决策流程，降低专家判断中的主观性偏差，也兼顾了伦理和患者意愿，提高决策透明度和公信力。其多轴评价体系涵盖从分子机制到临床表现，再到患者个人状况的全方位考量，有助于优化资源分配，提升疗效观察的科学性。随着个性化基因药物“n-of-1”疗法的兴起，该框架未来可推广至更多遗传病个案，推动精准治疗成为常规临床实践的一部分，同时为法规制定者提供科学依据。
原始出处
Schüle R, Graessner H, Aartsma-Rus A, van Roon-Mom WMC, N=1 Collaborative (N1C), 1 Mutation 1 Medicine Consortium (1M1M), Synofzik M. Tailored antisense oligonucleotide therapies for ultrarare CNS diseases and mutations: an experience-based best practice framework for individual patient evaluation. Mol Ther Nucleic Acids. 2025. doi:10.1016/j.omtn.2025.102615.