研究亮点
- 本研究首次通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，验证沙利度胺（thalidomide）在IgG4相关病（IgG4-RD）中，辅以“零激素”使用条件下，有效降低疾病复发率。
- 12个月随访显示，沙利度胺联合糖皮质激素停用方案组的复发率仅为13.8%，远低于单纯糖皮质激素安慰剂组的67.8%。
- 沙利度胺相关轻、中度不良事件可控，风险-收益比（NNH=8，NNT=2）表明治疗优势显著，具备可行的类固醇替代潜力。
近日，发表在Annals of the Rheumatic Diseases上的一项多中心临床研究，评估了沙利度胺在“零激素”使用条件下的疗效、安全性及风险收益。该随机、双盲、安慰剂对照试验涵盖中国6家顶尖风湿免疫学中心，纳入活动期IgG4-RD患者共60例，随机分为沙利度胺组（搭配短期糖皮质激素诱导）与安慰剂组。结果显示，沙利度胺组在12个月内明显降低疾病复发，并促进更高的缓解率，且副作用可控，为未来IgG4-RD治疗开辟新的类固醇减量甚至淘汰策略。
IgG4相关病是一种近十余年界定的新型炎症性疾病，表现为多器官淋巴浆细胞浸润和纤维化，常伴IgG4免疫球蛋白升高。糖皮质激素（GC）作为目前临床首选的诱导缓解药物，虽然快速有效，但长期维持治疗常带来糖代谢异常、骨质疏松、高血压等显著副作用，并且在激素减停后复发率高达34%-58%。因此，寻找一种既能稳定疾病、减少复发，又能降低甚至替代糖皮质激素的安全高效药物，成为当前研究的迫切需求。沙利度胺因其在多发性骨髓瘤中调节B细胞转录因子（如IKZF1和IKZF3）降解的免疫调节作用，且与IgG4-RD在免疫细胞病理机制上的相似性，被提出可能对IgG4-RD有治疗潜力，但临床数据此前匮乏。
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，于中国6个医疗中心招募活动期IgG4-RD患者（满足2011 CDC或2019 ACR/EULAR诊断标准），总计60名符合纳入标准患者。所有患者使用标准糖皮质激素诱导缓解（起始剂量0.6 mg/kg/d泼尼松，2周递减5 mg，3个月内停用），随后随机1:1分组，沙利度胺组每日口服25-75 mg沙利度胺，另外一组为安慰剂，随访12个月。主要终点为12个月疾病复发率（定义为IgG4-RD响应指数（RI）增加≥2）；次要终点为缓解率及不良事件（AEs）发生率，AEs按照CTCAE 5.0分级。双盲和随机化由第三方执行，参与者、研究者均不知组别。
研究结果
基线特征
- 总纳入60例，中位年龄未显著差异，男女比例均衡。
- 53例满足ACR/EULAR标准，7例符合CDC标准。
- 主要累及淋巴结、唾液腺（特别是腮腺和颌下腺）、胰腺、泪腺及胆道系统。
- 两组基线IgG4-RD RI、临床表型、血清IgG4水平均无统计学差异。
图：研究流程图与患者基线特征
疗效评估
- 沙利度胺组复发率显著低于安慰剂组（13.8% vs. 67.8%，P<0.001）。
- 双方反应率均达100%，但沙利度胺组缓解率更高。
- IgG4水平均显著下降，C3补体水平上升，IgE有下降趋势。
- 不同临床亚型中，“Mikulicz和系统型”患者复发风险较高，尤其在安慰剂组；沙利度胺组“胰-肝-胆”型无复发，提示对特定亚型效果优异。
图：12个月疾病活动指数和复发生存曲线
安全性与风险-收益分析
- 全程记录49例不良事件：77.5%发生于沙利度胺组，主要为肢体麻木（48.3%）、头晕（27.6%）、水肿（13.8%）、疲劳（13.8%），均为轻度或中度，无重度不良事件。
- 血常规及肝肾功能指标在两组间无显著差异。
- 风险收益分析显示，沙利度胺治疗NNT（预防1例复发需要治疗人数）为2，NNH（产生1例中度不良事件所需治疗人数）为8，显示治疗优势明显。
讨论
这项研究系统地证实了沙利度胺在IgG4-RD维护治疗中的显著优势，尤其中断糖皮质激素使用后，复发率大幅降低，缓解效果稳定且持久。沙利度胺的免疫调节机制，通过CRL4-CRBN复合物介导IKZF1/3降解，调控B细胞和辅助T细胞功能，与IgG4-RD的病理特征高度契合，为其疗效提供了生物学基础。虽然沙利度胺历史上因致畸性被限制使用，但对中老年患者，合理剂量与监测可减少风险，其显著的类固醇减量潜力有望改变IgG4-RD长期管理策略，降低糖皮质激素带来的慢性副作用负担。此外，本研究指出临床亚型间的异质性及预后差异，未来应深入探讨免疫表型与遗传背景对沙利度胺反应的影响，实现精准治疗。
研究局限包括样本量有限且缺乏长期随访，未来应开展更大规模、多民族队列及机制研究，评估新一代免疫调节剂在IgG4-RD中的潜力。
原始出处
Chen Y, Ye C, Yang P, et al. Thalidomide can effectively prevent relapse in IgG4-related disease outweighing its side effects: a multicentre, randomised, double-blinded, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):1246-1252. https://doi.org/10.1016/j.ard.2025.01.033