先天性心脏病（CHD）患儿常伴有生长发育问题，纠正心脏畸形和营养不良后，仍有部分患儿因生长速度落后导致身材矮小。Chen等^[1]研究报道，与正常儿童相比，CHD患儿易合并生长发育迟缓。另有研究发现，约24%的CHD患者存在生长发育迟缓^[2]。以上研究提示，CHD患儿往往面临生长发育迟缓问题^[3]。重组人生长激素（rhGH）治疗生长激素缺乏或非生长激素缺乏导致的矮小疗效明确^[4-5]，然而，rhGH在CHD合并身材矮小患儿中的疗效和安全性有待进一步评估。本文报道6例处于青春期前的CHD术后患儿接受rhGH治疗的情况，并通过系统文献复习对治疗效果、随访经验以及出现的不良反应等进行全面总结和深入探讨，以提升临床医生对CHD合并矮小患儿应用rhGH治疗的认知。

1 病例资料

本研究以2023—2024年于河北医科大学第一医院及河北省儿童医院内分泌科门诊采用rhGH治疗的6例CHD合并身材矮小患儿为研究对象，其中男性2例，女性4例，就诊年龄8.4~11.8岁，平均（10.2±1.4）岁。因“发现身材矮小”或“监测生长速度缓慢”就诊，否认遗传性疾病家族史。CHD的诊断均经超声心动图及手术证实，病例1~5为房间隔缺损，已行房间隔缺损封堵术治疗；病例6为室间隔缺损，行室间隔缺损修补术治疗。病例1为Turner综合征，病例5为生长激素缺乏症（GHD），病例4为小于胎龄儿（SGA），病例2、3、6为特发性矮小症（ ISS）。病例1的骨龄基本与实际年龄相符，余患儿骨龄均小于实际年龄。6例患儿临床基线资料见表1。

表1 6例患儿的临床基线资料

CHD(congenital heart disease): 先天性心脏病;ISS（idiopathic short stature）：特发性矮小症；SGA（small for gestational age）：小于胎龄儿；GHD（growth hormone deficiency）：生长激素缺乏症

6例患儿均接受rhGH治疗，起始剂量为0.15 IU/kg，每晚睡前进行1次皮下注射，根据胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平、生长速度等指标调整rhGH剂量，治疗时间持续1年。观察rhGH对身高、心脏的影响，以及用药过程中不良反应发生情况。

1年后，患儿应用rhGH治疗的平均生长速度为(9.38±1.50)cm，平均身高标准差［身高标准差=（个体身高-同年龄同性别参考人群标准身高）/参考人群身高标准差)］从基线的(-3.07±0.86)cm提高至(-2.12±0.47)cm，差异具有统计学意义（P=0.040）。患儿血浆平均IGF-1水平由基线的(157.23±22.07)μg/L增至(304.10±48.13)μg/L，差异具有统计学意义（P＜0.001）。6例患儿治疗疗效见表2，患儿生长曲线见图1、图2。

表2 rhGH治疗对6例患儿身高及IGF-1水平的影响

rhGH(recombinant human growth hormone):重组人生长激素;IGF-1（insulin-like growth factor-1）：胰岛素样生长因子-1

图1 2例男性患儿生长曲线

      ●患者2；◆患者6

图2 4例女性患儿生长曲线

      ●患者1;▲患者3;◆患者4;△患者5

应用rhGH治疗3~4个月后，复查患儿超声心动图以观察其对心脏的影响。治疗前，6例患儿的射血分数（EF）为71.0%（四分位数：67.0%,72.0%），治疗后为70.5%（四分位数：67.0%,72.0%）；治疗前，左心室舒张末期内径（LVEDD）为（31.67±3.01）mm，治疗后为（35.50±1.73）mm；治疗前左心室后壁厚度（LVPW）为6.00（6.00，7.00）mm，治疗后为7.50(四分位数：6.00,9.00）mm；治疗前，室间隔厚度（IVS）为（6.50±1.38） mm，治疗后为（7.50±1.29）mm。治疗前后EF、LVEDD、LVPW和IVS，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。 6例患儿治疗前后心脏结构和功能变化情况见表3。

表3 rhGH治疗对6例患儿心脏结构和功能的影响

rhGH：同表2；EF（ejection fraction）：射血分数；LVEDD（left ventricular end diastolic dimension）：左心室舒张末期内径；LVPW（left ventricular posterior wall thickness）：左心室后壁厚度；IVS（interventricular septum thickness）：室间隔厚度

在药物不良反应方面，病例3用药9个月时，空腹胰岛素水平（174.5 μIU/mL）及糖化血红蛋白水平（5.8%）较基线升高，空腹静脉血糖水平正常（5.08 mmol/L）。停药1个月后复查，结果显示，胰岛素水平明显回落（44.43 IU/mL），继续用药。其他患者对rhGH的治疗耐受性良好，未观察到注射部位红肿、头痛、关节痛、脊柱侧凸等不良反应，也未出现甲状腺功能和糖代谢指标异常。

2 文献复习

CHD可导致血液循环和氧气供应不足，影响器官和组织正常发育，导致CHD患儿出现生长发育迟缓^[6]。研究发现，患儿行心脏矫形术后，其生长发育情况有所改善^[7]。也有研究显示，成功行矫正术后，仍有约20%的患儿生长情况改善不显著^[8]。因此，研究者提出了可能导致身材矮小的原因，主要包括手术时间、喂养问题、肠道静脉充血导致吸收不良、频繁合并上呼吸道感染以及遗传因素等^[9]。rhGH为治疗不同病因所致的身材矮小提供了有效手段，美国食品药品监督管理局已批准将其用于治疗GHD、ISS、慢性肾功能衰竭、Turner综合征、SGA等患者，以改善其终身高^[10]。然而，目前关于rhGH对CHD合并身材矮小患儿疗效的研究较少。既往研究纳入7例CHD手术至少2年以上、生长情况改善不明显的青春期前身材矮小患儿，CHD类型包括法洛四联症、主动脉缩窄、永存动脉干、右室双出口、室间隔缺损合并肺动脉高压、动脉导管未闭合并肺动脉高压、房间隔缺损合并二尖瓣关闭不全，应用rhGH治疗的起始剂量为每周0.5 IU/kg，分6~7 d给药，治疗时间至少持续2年。结果表明，接受rhGH治疗后患儿生长速度明显改善。接受rhGH治疗2年后，患儿平均身高标准差从(-3.41±0.78)提高至(-2.54±0.62)^[11]，表明rhGH可改善CHD合并身材矮小患儿的身高。

rhGH的治疗效果受诸多因素影响，包括治疗前患儿年龄、身高、遗传身高、rhGH剂量、注射频率以及治疗依从性等方面^[12]。安全性方面，已获批适应证患儿应用rhGH治疗不良反应少且轻微。目前，rhGH治疗对心脏的影响亦是目前关注的重点。国家合作身高增长研究（NCGS）的多中心研究纳入数百例伴心脏结构异常的身材矮小患者，包括Turner综合征149例，努南综合征40例，紫绀型CHD 47例，心肌病6例以及其他心脏病（大多为先天性）167例。接受rhGH治疗后，较少患者出现心脏不良事件^[13]。另一项关于心脏移植后rhGH安全性的研究证实，rhGH用于治疗心脏移植术后儿童生长迟缓安全、有效。上述研究提示，rhGH用于CHD患儿甚至心脏移植后患儿较为安全^[14]。

除对儿童期骨骼生长发挥作用外，rhGH对维持正常心脏结构和功能亦具有重要作用^[15]。Maison等^[16]系统回顾了rhGH治疗成人GHD的盲法、安慰剂对照、随机临床研究和开放性研究，应用超声心动图评估rhGH对心脏参数的影响。在3个数据库中共检索到16项研究，主要探讨rhGH治疗对左心室质量(LVM)、IVS、LVPW、左心室收缩末期内径(LVESD)和LVEDD、每搏输出量、二尖瓣血流速度早期充盈峰与心房收缩期充盈峰的比值(E/A)、等容舒张时间(IRT)和短轴缩短率的影响，结果提示，接受rhGH治疗后，患者LVM增加10.8 g(P＜0.020)，IVS增加0.28 mm(P＜0.001)，LVPW增加 0.98 mm(P=0.050)，LVEDD增加1.34 mm(P＜0.001)，每搏输出量增加10.3 mL(P＜0.001)。以上结果表明，rhGH治疗对成人GHD患者的LVM、IVS、LVPW、LVEDD和每搏输出量有显著影响，对LVESD、E/A、IRT无显著影响。

另一项研究分别在rhGH治疗前及治疗后每隔12个月对患者进行超声心动图检查，分析rhGH治疗对心功能的长期影响。结果显示，治疗前，患者LVEDD、LVPW、EF正常，IVS、LVM轻度增加；采用rhGH治疗3年时，LVPW和IVS显著下降，LVM有所改善^[17]。一项纵向、前瞻性研究评估了27例GHD患者长期接受rhGH治疗对心血管系统的影响。平均随访(45.4±29.6)个月后，患者心脏结构指标(IVS、LVPW、LVEDD、收缩末期内径及LVM)和功能指标(短轴缩短率、EF、E/A、E波减速时间、IRT)与治疗前无显著差异，提示GHD患者长期采用rhGH治疗对心脏结构或功能无显著影响^[18]。Alkan等^[19]对49例接受rhGH治疗的GHD患儿于治疗前和用药12个月分别进行超声心动图检查，并与49名健康儿童进行比较，结果显示，GHD组治疗前LVEDD和LVESD小于对照组(P＜0.01)；与对照组相比，GHD组E/A增大，IRT延长，心脏射血时间缩短（P＜0.001)；接受rhGH治疗12个月后，GHD患儿的心脏收缩功能和舒张功能均改善，但尚未恢复至健康水平。

3 讨论

本研究纳入的6例CHD患儿均接受心脏矫正术，术后未实现充分追赶生长，存在身材矮小情况。经充分检查和评估后，给予rhGH治疗。用药1年后，患儿生长速度改善，身高显著增加。以上结果提示，无论是否合并生长激素缺乏，rhGH治疗均可提高青春期前CHD合并矮小患儿的生长速度。rhGH主要通过刺激肝脏组织合成及分泌IGF-1发挥促生长作用^[20]。既往研究发现，CHD患儿血清IGF-1水平降低^[21]。本研究6例CHD患儿基线血浆IGF-1水平亦偏低，rhGH治疗后IGF-1水平显著升高。1例患儿出现一过性高胰岛素血症及糖化血红蛋白升高，短暂停药后上述指标好转，重新启动rhGH治疗后复查血清胰岛素水平未见明显升高，其他患者对rhGH治疗的耐受性良好，均未出现不良反应。

复习文献发现，既往研究多关注rhGH对GHD成人及儿童患者心脏的影响，而关于rhGH治疗对CHD患者心脏影响的研究较少。本研究应用超声心动图并选择与心脏结构和功能密切相关的指标对接受rhGH治疗的CHD患儿心脏进行评估。EF是评估心脏功能的关键指标之一，其数值下降提示存在心脏功能衰竭的可能；LVEDD是反映左心室形态特征的关键指标之一，LVEDD增大提示左心室扩张，可能是心脏功能不全的表现；LVPW及IVS主要反应心脏结构。本研究发现，采用rhGH治疗3~4个月后，患儿EF、LVEDD、LVPW、IVS无明显变化，表明rhGH治疗短期内对CHD患儿心脏影响较小。本课题组后续将进一步观察rhGH治疗1年以上对心脏的长期影响。

综上所述，在CHD术后生长迟缓的儿童中，应用rhGH治疗可显著加快生长速度，且治疗过程相对安全。即使个别患儿用药过程中出现一过性高胰岛素血症甚至糖化血红蛋白异常，暂停rhGH治疗后不良反应可逐渐消失。本研究结果显示，短期rhGH治疗对患儿心脏功能及结构无明显影响，后续将延长随访时间，以进一步评估rhGH长期应用对CHD患儿的安全性及有效性，以更好地指导临床治疗。 

注：本研究发表已获得所有患者知情同意

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