世界卫生组织国际癌症研究机构发布的 2020 年全球恶性肿瘤负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达 226 万例，超过了肺癌的 220 万例。中国恶性肿瘤流行病学数据显示，乳腺癌是女性发病率最高的癌种，且发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。随着精准分型的不断发展，乳腺癌的治疗策略逐步聚焦于其所处阶段和分子表型。
针对分子检测在乳腺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.乳腺癌分子分型至关重要，指南如何进行临床分型和结果判读？2.乳腺癌患者检出HER2低表达，有何临床意义？3.乳腺癌新辅助治疗后残留病灶或复发转移灶需要再次进行HER2检测吗？4.卡帕塞替尼获批特定乳腺癌患者，具体疗效如何？5.乳腺化生性癌应关注哪些分子变异检测？
本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了中国医科大学附属第一医院——石晶教授，针对上述问题做了简要解答。
绘真：1.乳腺癌分子分型至关重要，指南如何进行临床分型和结果判读？
石晶教授：
首先我们可以看到，目前乳腺癌已经进入到分类治疗的理念，所谓的分类治疗的理论基础就是乳腺癌的分子分型，也就是说有了乳腺癌的分子分型，我们才需要做分类的治疗。那么什么叫分子分型呢？简单来说，乳腺癌并不是一个一致的肿瘤。乳腺癌分成不同的类型，这几个类型之间的治疗上的差异非常大。大到什么程度呢？就可以把它当成一个不同的疾病来处理，也就是说同为乳腺癌，不同的分型的治疗理念、治疗手段、治疗方法以及患者的预后会有相当大的差别。这种差别甚至可以看起来都不像是一个病，差别是非常大的。这就是分子分型的一个基本逻辑，就是乳腺癌它是分类的，把乳腺癌分成不同的分型，不同的分型有不同的治疗，这就是我们目前乳腺癌的一个治疗的水平，就是到了分型治疗的这个部分。
那么我们乳腺癌是按照什么给予分型呢？其实最重要的就是我们病理报告中的ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）、HER2（人类表皮生长因子受体2）和Ki-67。对于患者朋友来说的话，你最起码用我们老百姓的话来说的话，你最起码知道你是几阴（-）几阳（+）的，什么两阴（-）一阳（+），两阳（+）一阴（-），所谓的这些个阴阳其实是指我们病理报告单中的免疫组化的表达水平。往往在前面的应该是ER、PR的情况，ER、PR阳性就意味着这个患者的发生发展非常大的程度上依赖于雌激素对于肿瘤的细胞的刺激。如果ER阳性意味着肿瘤的发生和发展依赖于雌激素对肿瘤细胞的刺激。如果这个理论成立的话，我们根据我们给予抗雌激素的治疗就可以达到治疗的这个效果，比如说内分泌的药，他莫昔芬、芳香化酶抑制剂等等。另外我们还有HER2的蛋白检测，HER2阳性意味着肿瘤的发生发展依赖于HER2这条通路所带来的驱动作用。HER2的检测其实主要在免疫组化的层面主要分成0表达、1+的表达、2+的表达和3+的表达。0表达和1+的表达在传统意义上我们认为是HER2阴性的，3+的表达我们认为是HER2阳性的，2+的表达我们认为是不确定的，需要让患者进一步做FISH（荧光原位杂交）检测来最终的判断它到底是偏阴性的还是阳性的。HER2阳性的患者意味着肿瘤的发生发展有相当的部分依赖于HER2通路对于肿瘤细胞的激活和促进。
抗HER2治疗是比较有效，所以说目前为止我们对于分型的判断，最最重要的就是来自于ER、PR、HER2这三个蛋白的表达。但实际上我们也要很清楚的知道这只是一个表象，换句话说，就类似于我们穿裙子的是女人，这个不穿裙子的可能不是女人，可能大概其实这么个意思吧。真正的对于乳腺癌的分子分型做更进一步的或者是说更准确的检测的话可能会需要做PAM50的这个基因检测。PAM50的基因检测可以更好地帮助我们给患者做分子分型的这个判断，当然了PAM50的检测在临床上并不是很常用的，当我们比较纠结的时候或者是患者的ER、PR、HER2的表达前后发生变化不一致的时候，我们没有好的办法的时候，我们会想到PAM50的基因检测其实是目前公认的比较准确的分型检测的一个标准或者是办法。
绘真：2.乳腺癌患者检出HER2低表达，有何临床意义？
石晶教授：
目前为止，我们刚才也提到了HER2的阴性和阳性是这样的两个判断，但实际上HER2的阴性，它也并不是完全一致的。就像我们刚才谈到的一样，HER2的阴性可以是HER2（0）表达，可以是HER2（1+）的表达，也可以是HER2（2+）表达之后FISH检测阴性，都算成传统意义的HER2阴性。在HER2阴性中其实我们HER2蛋白的检测水平，有非常大的这个跨度，就像我刚才跟各位朋友说的一样，有HER2（0）表达、HER2（1+）表达和HER2（2+）表达。在实际上我们现在看来，对于HER2（1+）表达和（2+）表达和（0）表达，尽管在传统意义上都叫HER2阴性，但实际在治疗中还是有很大的差异的。原因就是有很多的ADC药物（抗体药物偶联物），它可以针对传统意义HER2阴性中的HER2低表达部分进行有效的治疗，也就是说HER2阴性的患者中包括HER2（0）、HER2（1+）、HER2（2+）。目前有比较新的药物对HER2（1+）、HER2（2+）是有治疗效果的，而对于HER2（0）表达是没有治疗效果的。所以说根据这个药物的有效性，我们又把HER2阴性分成了两大类：一个是HER2（0）表达的HER2阴性，一个是HER2低表达的HER2阴性。对于HER2低表达的HER2阴性，我们的ADC药物是有效的，这就是HER2低表达的概念和意义。
我们可以看到我们临床上对于某一个问题的认知，其实相当大的原因是我们有药物或者是说我们有治疗的需求。假如说我们没有HER2低表达有效的药，我们之前从来没关注过HER2的低表达，随着我们的学习或者是说我们对于患者的分类，主要是为了给患者选更好的药、给患者选适合她的药，这就是我们给患者做分类治疗的一个最核心的逻辑。对于我们现在知道的目前最耀眼的一个明星的产品就是HER2低表达有效的T-DXd（德曲妥珠单抗），对于这样的一个药，这个治疗的有效性到了一个什么程度呢？DESTINY-Breast04 III期临床研究已经证实跟化疗药相比，T-DXd可以把患者的疾病进展或者是死亡风险降低 50%。所以说对于晚期的转移性的乳腺癌来说，无论它的激素受体状态如何，只要检测出HER2的低表达，就可能获益于抗HER2的治疗。
绘真：3.乳腺癌新辅助治疗后残留病灶或复发转移灶需要再次进行HER2检测吗？
石晶教授：
对于我们非常常见的这个新辅助治疗后的这个情况，其实也是非常令人有挑战的这么一个临床决策点吧，也就是说做了新辅助之后，我们需不需要对这个残留的病灶做再一次的HER2的检测，这是我们非常挑战的问题。因为我们知道新辅助治疗的话是手术前做治疗的一个总体的几个治疗模式，手术前做治疗的情况下我们已经拿到了病例，在新辅助治疗后我们又做了手术，术后的患者需不需要再做一遍免疫组化，其实我们想回答这样一个问题，我们就必须知道术后的情况下，我们的免疫组化会不会变。假如说我们能够确认这个术后的免疫组化不会变的话，那我们肯定是不用做检测的；如果是会变的话，我们肯定就得再做检测，因为变了的话得按变了进一步治疗。
对于乳腺癌的患者来说，我们对新辅助化疗后的前后样本，评估了免疫组化的HER2的检测的结果，在 133 例非pCR（病理完全缓解）的患者中有 39.9% 的患者在新辅助化疗前后肿瘤的HER2表达是不一致的。在这个发生变化的患者中，有 1/4 的变化是HER2 0表达变成了HER2低表达。在这样的一个情况下，其实我们知道HER2的变化是非常容易发生的，基于这样的一个理论或者实际情况，新辅助治疗之后，也要做HER2的重新检测。另外就是转移复发的患者，跟第一次穿刺取病理或者是手术取病理的时间就比较长了，搞不好是好多年，转移复发之后我们可以看到也有很多的患者她的HER2的表达发生了非常大的变化。
绘真：4.卡帕塞替尼获批特定乳腺癌患者，具体疗效如何？
石晶教授：
2023 年 11 月，美国的食品药品监督管理局（FDA）批准了卡帕塞替尼（capivasertib）联合氟维司群治疗具有一种或者是多种PIK3CA/AKT1/PTEN突变的HR+/HER2-的局部晚期或晚期的患者的适应症。AKT抑制剂其实是一个大家苦苦找寻的一类的靶向药，尤其是对于HR+/HER2-的患者来说，CDK4/6抑制剂取得了巨大的成功让患者多活了一两年的时间，但是无论它多么的有效，它终会出现疾病进展，疾病进展之后，我们能不能够让患者再次从内分泌、靶向治疗中获益，从而尽少的让患者接受化疗。能不能做到这样一个事其实我们已经探索了很多种途径，比如说我们有mTOR的抑制剂飞尼妥（依维莫司片），我们有PI3K抑制剂阿培利司，我们还有很多的比如说包括ESR1突变的一个口服的SERD等等。我们进行了很多的尝试，但是疗效都不是很理想。
最近刚批准的AKT制剂卡帕塞替尼其实是目前为止在CDK4/6抑制剂治疗之后效果最好的一个产品。证实它的有效性的临床研究叫CAPtello-291的临床研究，跟氟维司群单药相比，卡帕塞替尼的一个联合应用可以把患者的无疾病进展时间从 3.6 个月提高到 7.2 个月，也就是一个翻倍的情况。值得注意的是，在PIK3CA、PTEN或AKT1变异的患者中，它的获益是更大的。在突变的患者中，PFS对照组是3.1个月，实验组是 7.3 个月，几乎增加了一倍的时间。它所关注的PI3K/AKT/mTOR信号通路是一个非常重要的促进肿瘤生长的驱动通路，它能够调节肿瘤细胞的生长，从而在乳腺癌的发生发展过程中发挥非常重要的作用，所以说这样的一个通路的抑制剂发挥起它良好的效果也是不足为奇的。
绘真：5.乳腺化生性癌应关注哪些分子变异检测？
石晶教授：
化生性癌其实是一个相对比较少见的一种抑制性的浸润性的乳腺癌。2019 年的WHO第五版的乳腺癌分类将化生性癌分为六种组织亚型：低度恶性腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌等等。简单来说，化生性癌它的长相不像是传统的浸润性的乳腺癌，它是一个异质性非常强的，占乳腺癌的 0.2% 到 1%。它的诊断的时候通常是更加的晚期，就是它的恶性程度比较高，我们的治疗手段比较低。在这一系列化生性癌中它具有一系列的潜在靶点，包括DNA修复缺陷特征以及PIK3/AKT/mTOR和WNT通路变异的特征。所以说如果说这个患者她是一个化生性癌的话，其实她的治疗应该是非常棘手的，尤其是晚期患者。对于这些棘手的晚期患者，我们还是要把这个基因检测的方法更早的纳入进来给患者找到更好的药。
