导读

晚期胃食管腺癌（GEA）的一线治疗目前已向同步化学免疫治疗转变。抗PD-1治疗在胃食管腺癌中的疗效中规中矩且具有异质性。此外，GEA不同治疗方式（如化疗、免疫治疗、靶向药物）之间的最佳协同性未得到充分研究验证。本文团队既往进行了一项小型研究，在未选择的接受标准5-FU/铂（XELOX）化疗的转移性胃癌患者中发现化疗能够产生一个有利于引入免疫治疗的环境。为了验证化疗后加入抗PD-1治疗可提高晚期胃食管腺癌（GEA）的生存率，进行了一项针对转移性胃食管腺癌患者的前瞻性的单臂化疗序贯免疫治疗临床试验。 

47例未治疗的进展期胃癌（AGC）患者入选，43例患者（91.5%）接受了5-FU/铂化疗，4例患者（8.5%）接受了5-FU/铂化疗联合曲妥珠单抗作为一线治疗，这些患者接受1个疗程的化疗后再联合PD-1抗体帕博利珠单抗治疗7个疗程。截止至2022年4月21日，该试验的总缓解率（ORR）为68%，中位随访10.7个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为8.2个月和18.6个月。通过PFS对患者进行一项事后分析，PFS < 6个月定义为快速进展，PFS > 6个月定义为缓慢进展，发现快速进展患者的总生存期较短。

通过在治疗过程中进行组织活检并对肿瘤微环境的一系列的分析发现：在缓慢进展的患者中，化疗诱导了早期治疗中肿瘤反应性T细胞和M1样巨噬细胞相互作用的多细胞枢纽形成。在快速进展患者中肿瘤细胞和具有免疫抑制基质M2样巨噬细胞相互作用，使MUC5A和MSLN的治疗耐药性程序增加。

在免疫治疗后观察到CD8+T细胞浸润增加和肿瘤反应性CXCL13 T细胞程序和上皮干扰素刺激基因程序免疫中枢的形成。提示：化疗促进抗肿瘤免疫中枢形成增加的策略可以扩大受益于抗PD-1的患者比例。这是同类试验中首次也是规模最大的一次，将晚期GEA中一系列真实治疗中活检与多参数分子特征相结合的临床试验（Cancer Discov. 2024 May 1;14(5):766-785. doi: 10. 1158/2159-8290.CD-23-0857）。