高脂血症，一种代谢性疾病，其特点在于血浆中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白-胆固醇（LDLC）浓度的异常上升，同时伴随高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）浓度的下降。此病症是众多心血管疾病的主要诱因，与糖尿病、肥胖及动脉粥样硬化等疾病有着紧密的关联。目前，药物治疗是高脂血症的主要干预手段，涉及他汀类药物、贝酸盐以及胆固醇吸收抑制剂等。然而，这些药物在使用过程中常伴随不良反应，尤其是胃肠道问题。因此，探索既能有效调节血脂水平又能减少不良反应的治疗方法显得尤为重要。近年来，中药治疗高脂血症的研究逐渐增多，为高脂血症的治疗提供了新的可能。
银蓝调脂胶囊（YL）是一种中药（TCM）制剂，其成分包括柑橘、银杏叶、绞蓝叶和蜂胶。目前，该药物已应用于高脂血症的临床治疗，并正处于II期临床试验阶段。初步研究表明，YL的抗高脂血症作用可能与调控PXR表达、促进胆汁酸排泄、TG水解以及RCT过程等多个方面有关。鉴于YL含有多种活性成分，其药理作用涉及多种途径和靶点，因此，深入探究高脂血症状态下YL整体代谢的综合机制具有重要的科学意义。
一篇名为“Metabolomics analysis delineates the therapeutic effects of Yinlan Tiaozhi capsule on triton WR-1339 -induced hyperlipidemia in mice”的文章探讨了高脂血症小鼠YL降脂的机制和途径。
图1 论文首页
YL治疗triton WR-1339诱导的小鼠高脂血症的效果
实验小鼠随机分为以下4组，每组6只小鼠：对照组（CG），模型组（MG），非诺贝特组（26mg / kg）和YL组（144mg / kg）。血清TC、TG和LDL-c水平显著高于CG组小鼠（均p<0.01），血清HDL-c水平低于CG组小鼠（p<0.01）。与MG相比，给予YL或非诺贝特后，小鼠血清TC、TG和LDL-c水平（p<0.01）降低，血清HDL-c（p<0.05，p<0.01）水平升高。结果表明，YL可有效改善Triton WR-1339诱导的高脂血症小鼠血脂异常（图2A）。
组织学数据与小鼠血脂水平的观察结果一致。CG组中小鼠肝细胞排列整齐，细胞核完整，无炎性细胞浸润或空泡性病变。MG组小鼠肝细胞紊乱，细胞边界不清，部分细胞核缺失，肝细胞弥漫性脂肪变性，液泡病变增多，炎性浸润增多。与MG相比，非诺贝特组的肝细胞排列整齐，脂肪液泡数量明显减少，细胞形态得到改善，但仍有炎性浸润;YL组肝细胞形态明显改善，无炎性浸润，病变范围明显缩小（图2B).
图2 YL对tritonwr-1339诱导的高脂血症小鼠血清和肝脏的影响
YL调控高脂血症小鼠代谢组学通路
为了深入探究YL的分子作用机理，研究针对27种差异代谢物进行了通路分析。通过将代谢物数据导入分析系统，成功富集了26条代谢通路。在这些通路中，有5条通路的重要性尤为突出，其原始p值小于0.05或通路影响大于0.05。这些通路包括亚油酸代谢、甘油磷脂代谢、苯丙氨酸代谢、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成，以及D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢（图3A）。图3B展示了所有代谢物的热图聚类分析结果，揭示了三组之间代谢物相对水平的差异。同时，研究还利用热图展示了每个样品中不同代谢物的相对丰度。
图3 根据已鉴定的与高脂血症相关的代谢物进行代谢途径分析
与CG相比，MG中9种代谢物的表达水平显著上调，包括9-OxoODE、12、13-EpOME和亚油酸等。然而，L-谷氨酸、苯丙氨酸、马尿酸、LysoPC（18：0）、LysoPC（18：1（9Z））和α-亚麻酸等代谢物的水平则显著降低。值得注意的是，与MG相比，YL处理后的这些代谢物水平发生了逆转，逐渐恢复到正常或接近正常水平。因此，这些代谢物被认为是YL降血脂作用的重要潜在生物标志物。图4则展示了不同组间生物标志物水平的趋势变化。结果表明，CG和MG之间的潜在生物标志物发生了显著变化，而这些变化在经过YL治疗后得到了有效逆转。为理解YL的降血脂作用机制提供了新的视角和依据。
图4 各组潜在血清生物标志物的相对含量
YL对炎症和血管生成的影响
相较于CG组，MG组中Il6、Vegfa和Tnf-α的mRNA水平均呈现出显著上升的趋势（p<0.01），而Alb的mRNA水平则明显降低（p<0.01）。这与研究者的预期一致。进一步观察发现，与MG组相比，YL组在mRNA表达水平上呈现出显著变化，具体表现为Alb的mRNA表达水平显著提高，同时Il6、Tnf-α和Vegfa的mRNA表达水平则明显降低（p<0.01）。这些结果为进一步了解相关机制提供了重要的实验依据。
图5 Il6、Vegfa、Tnf-α和Alb mRNA的表达水平
相关性分析
为深入探索代谢产物、代谢参数及其调控作用（涉及血脂异常、炎症和血管生成）之间的内在关系，研究利用Spearman相关分析法对高脂血症组和YL组中的27种代谢物变化与8种代谢参数进行了详尽的相关性考察。结果显示，氨基酸代谢产物（如L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、马尿酸等）、脂肪酸代谢产物（如亚油酸、α-亚麻酸、9-氧代ODE等）以及磷脂代谢产物（如LysoPC（18：1（9Z））、LysoPC（18：0）等）的变化与血脂水平存在显著的关联性。在图6中，正相关和负相关分别用红色和蓝色进行标注，且两种生物标志物之间的关联性越强，色调越深。
图6 代谢参数和代谢物的斯皮尔曼相关性分析
此外，根据KEGG数据库的信息，研究者还绘制了与Triton WR-1339诱导的高脂血症模型相关的代谢网络以及受YL影响的情况（图7）。这些结果均表明，YL通过优化内源性代谢产物水平、抗炎反应以及调节血管生成能力，进而发挥出其抗高脂血症的积极效应。
图7 基于KEGG的高脂血症相关代谢网络
结论
研究表明，YL具备作为中药处方治疗高脂血症的潜力，其降脂效果可能为医学界带来新的认知。此外，这一发现还有助于深化对代谢物与降脂作用之间关系的理解，并为YL在临床实践中的广泛应用与推广提供坚实的科学支撑。
参考文献：
Xiao G, Xu A, Jiang J, Chen Z, Li Y, Li S, Chen W, Zhang J, Jia C, Zeng Z, Bi X. Metabolomics analysis delineates the therapeutic effects of Yinlan Tiaozhi capsule on triton WR-1339 -induced hyperlipidemia in mice. Front Pharmacol. 2023 Oct 30;14:1252146. doi: 10.3389/fphar.2023.1252146