小芳芳龄24，从小聪明伶俐，长大后更是出落得亭亭玉立！从小到大，小芳自信活泼，但一直受到一个隐疾的困扰，并且让她难以启齿——从青春期到现在，她从未有过月经！婚后，这个困扰更是让她心烦意乱。近日，她到医院就诊，检查结果惊呆了所有人——经过详细的B超检查，结果显示：小芳体内竟没有发现子宫与卵巢的存在！！

医院检查结果是这样的：没有子宫和输卵管，有阴道及女性外生殖器，没有喉结和男性外生殖器，性腺疑似睾丸。染色体竟然为正常男性，雄激素远高于正常女性，温柔妩媚的她, 原来是个小伙子！可是，从外貌上看，C姑娘怎么看都是妥妥的美少女一枚啊，这到底是咋回事？

医生解释：虽然小芳查体有非常典型的女性表现：身材高挑、皮肤细腻、乳房发育、外阴为女性，阴毛稀疏，用棉签可探及阴道盲端。但是经过生物学检测，小芳的染色体组成为46，XY，这与典型的男性染色体组成相符。因此，从生物学的角度来看，小芳的性别被认定为男性。

这一结果对于小芳的家人来说无疑是出乎意料的，他们对此表示了强烈的震惊和难以置信，甚至对结果的准确性产生了质疑。医生向小芳及其家人传达了检测结果的判断：小芳可能患有基因病。为了给出更明确的诊断并为小芳一家提供确切的答复，医生决定进一步为一家三口进行家系全外显子组测序及激素水平测定。

经过严谨的实验分析，发现小芳的X染色体上的雄激素受体基因存在半合子突变，同时她的雄激素水平显著超过正常女性范围。这些结果强烈提示小芳罹患雄激素不敏感综合征。此外，同时还确定小芳的母亲为该致病基因的携带者。

在得知小芳还有一个25岁且已婚但未生育的姐姐后，医师为姐姐进行了基因验证，结果显示姐姐与母亲同为基因携带者。基于此，医师为姐姐提供了生育指导：姐姐可以选择自然妊娠后进行产前诊断，或者选择三代试管技术，以避免生育出患病的子女。

雄激素应答异常

雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS），是由于雄激素受体（androgen receptor，AR）基因异常导致雄激素受体活性减弱，靶器官对雄激素应答异常，出现不同程度男性化不全的一种X连锁隐性遗传病。

该病主要是由于雄激素受体基因变异所致，造成男性性发育有关的靶组织对雄激素不敏感，从而使雄激素的正常生物学效应全部或部分丧失，引起男性假两性畸形，也就是说这类患者不会有男性第二性征发育，但是可以有类似正常女性第二性征表现，只是阴毛腋毛较少，生殖器会有缺如；

X连锁隐性遗传病的家族遗传方式：患者以男性多见，患者母亲、姨妈和外婆可能为致病基因携带者，患者舅舅和表兄弟可能为患者。该病发病率为 1/99 000 ~ 1/13 000。AIS分为完全型的雄激素不敏感综合征（CAIS）和不完全型的雄激素不敏感综合征（PAIS）。CAIS在遗传性别为男性的患儿中发病率为1／20.400—1／99.100。

这些临床表现应警惕

除了家族遗传的情况外，CAIS常见于以下3种情况：在胎儿期，产前性别显示女性外生殖器的胎儿的核型确为46，XY；婴幼儿女童发现双侧腹股沟疝；原发性闭经的青春期女性。青春期后无明显腋毛及阴毛缺少或缺失。可能是由于位于Y染色体的生长控制基因的作用，CAIS 的最终身高高于正常女性平均身高。

PAIS 临床表现根据 AR 残留功能的程度而变化，范围从近端尿道下裂到小阴茎不等。部分患者表现为外生殖器模糊不清，如女性外阴伴阴道盲端或伴有尿道下裂。尿道下裂相对常见，在男性中出生率约为1:8000。也有部分患者表现为正常男性外生殖器仅伴有不育或乳腺发育。由于睾丸正常产生抗苗勒管激素会阻碍子宫、子宫颈和近端阴道的发育，女性外阴患者阴道长度在CAIS中约为2.5- 8厘米，在 PAIS 中约为1.5-4厘米。

诊断标准尚未明确

目前AIS的诊断标准尚未明确化，根据Wisniewski 等提出的标准，CAIS 诊断标准：

1）染色体为 46，XY，性腺为睾丸的个体伴正常女性外阴表型；

2）未进行性腺切除术情况下，青春期可自发女性化（但没有月经初潮），无论血清睾酮正常或增高都不会出现男性化；

3）青春期后明显腋毛及阴毛稀少或缺失

4）AR基因突变是确诊的必要条件。

PAIS 诊断标准：

1）染色体为 46，XY；

2）外生殖器模糊不清，表现为从女性外阴伴阴道盲端到男性外阴伴有尿道下裂，甚至可以为完全男性外生殖器而仅有不育；

3）性腺为睾丸；

4）睾酮和促黄体生成素水平升高，卵泡刺激素水平正常或轻度升高；

5）AR基因突变可明确诊断。

治疗

AIS的治疗应解决功能性、性和心理问题。对确诊患者应根据其年龄、社会心理性别、内分泌情况、第二性征性别倾向、治疗预期及外生殖器矫形的可能性等综合考虑治疗方案，同时在治疗期间给予必要的心理辅导，尽早重建与其社会性别一致的外生殖器，必要时给予相应的激素替代治疗以维持其第二性征和相关生理功能，帮助其可以结婚并进行正常性生活，对可生育的患者应尽可能辅助其完成生育。治疗方案的最终决定必须是基于知情选择的前提下，医患双方探讨后决定。

CAIS患者由于其具备更多的女性特征，通常选择将其当做女孩抚养。临床治疗的关键在于是否选择睾丸的切除和切除的时机、以及阴道重建。选择性腺摘除的患者一般考虑在青春期后进行，因睾丸组织分泌雄激素转换为雌激素可维持正常的青春期启动，使患者可以维持其女性化发育，但术后需长期补充雌激素以维持女性第二性征，并防止骨质疏松症的发生。对于选择保留性腺的患者要定期复查，防止长期高温下性腺的恶变。

PAIS患者临床表现多样，治疗方案可根据外生殖器的畸形程度以及患者的心理性别倾向制定。外阴接近女性的患者应按女性的社会性别抚养，其治疗方案同CAIS。其治疗方案与CAIS患者不同之处是为防止睾丸机能对机体在青春期出现不同程度的男性化临床表现，对患者身体发育造成影响，应尽可能早的进行睾丸切除术。

对外生殖器接近男性的患者应选择男性性别进行生活，进行外生殖器畸形矫正治疗并大剂量服用雄激素以促进男性第二性征发育。

外生殖器畸形较轻(仅有小阴茎、尿道下裂或阴囊发育欠佳)接近男性者应作男性抚养，校正外阴畸形并用大剂量雄激素替代治疗以促进阴茎的生长和维持正常的性功能。

生殖器成形术应在儿童期即施行以避免影响患者心理发育，其中尿道成形应在阴茎发育到一定程度时进行。有隐睾者应行睾丸固定术。仅有男性乳房发育的患者可行乳腺切除术。激素补充应待青春发育时从小剂量开始，逐渐加量，以免骨骺过早闭合而导致最终身高偏矮。部分有精子生成的男性不育患者可用辅助生殖技术助孕，但需告知子代存在遗传风险，应进行遗传咨询及产前诊断。

参考资料：

1. 丛潇怡 吴维青 罗小金 完全型雄激素不敏感综合征病例的临床表型及基因突变分析中国优生与遗传杂志. 2023,31(09) 1917-1920

2. 吴婷 朱岷 雄激素不敏感综合征研究现状 儿科药学杂志. 2023,29(04) 59-63

3. 吴婷 雄激素不敏感综合征10例临床与遗传学分析