Hey guys，每1000名儿童中就有2至2.5名患有脑瘫，这是儿童残疾的最常见原因。约80%的脑瘫儿童患有痉挛，这会干扰功能和发育，引起不适，并使护理困难。痉挛是指增加的、不自主的、速度依赖性的肌肉张力，导致运动阻力和拉伸反射增加。局部注射肉毒毒素可以减轻痉挛。
除脑瘫外，新生儿臂丛神经损伤每1000名新生儿发生1.5至2.6次。这些损伤可导致肌肉力量失衡、肩部半脱位和挛缩。通常，由于C5和C6颈神经根受累，这些损伤会导致肱二头肌非常虚弱。三头肌注射可以削弱三头肌，使虚弱的二头肌在对抗较少对手的情况下收缩，从而提高发展更多力量的潜力。同样，先天性斜颈会导致肌肉失衡，这种情况也可以在马蹄内翻足中看到。肉毒毒素已用于治疗先天性斜颈、流涎症和马蹄内翻。肉毒毒素通过停止神经肌肉接头远端轴突释放神经递质乙酰胆碱来部分麻痹肌肉，作用通常在注射后两周达到峰值，并在注射后约10周开始下降。Ona和Abo具有相似的作用。肉毒毒素可以扩散到目标肌肉之外，可能导致局部和全身不良反应。
人们一直担心肉毒毒素的副作用。2009年4月，美国食品药品监督管理局增加了一个黑匣子警告，警告可能会出现类似肉毒中毒的不良症状，包括吞咽、呼吸困难，甚至死亡。他们明确指出，这些症状大多发生在接受CP治疗的儿童身上。这些担忧在婴儿中更加严重，因为婴儿由于体型较小，可能更容易传播。Ona和B型肉毒毒素Myobloc已被FDA批准用于治疗两岁及以上儿童的儿童痉挛。
目前关于肉毒毒素安全性的研究尚无定论。几项研究表明，肉毒毒素在治疗儿童痉挛中很少引起不良事件。然而，每重量剂量或稀释度的变化可能会改变不良事件的情况。以前没有研究调查肉毒毒素疗法对一岁及以下儿童的不良影响。由于婴儿体型较小，而且毒素更容易在体内传播，可能会损害呼吸和吞咽功能，因此人们越来越担心这种治疗会产生不良副作用。早期干预以减轻CP儿童的痉挛、肌肉力量失衡和其他情况，对于帮助他们更有效地使用肌肉非常重要，这可以促进运动技能的发展。一岁及以下儿童避免接受肉毒毒素治疗可能会进一步延缓运动发育。
出于安全考虑，临床医生特别不愿意在一岁以下的儿童中使用肉毒毒素。只有一项针对11-24个月大儿童肉毒毒素的研究被发现。在这项研究中，肉毒毒素仅注射到腓肠肌，没有重大副作用的报告。由于目前还没有对肉毒毒素治疗婴儿的安全性进行研究，本研究旨在确定对一岁以下儿童进行肉毒毒素治疗是否安全。
方法
这项研究得到了机构审查委员会的批准，患者的父母或监护人同意参与。回顾性回顾了2005年至2018年接受肉毒毒素治疗的所有一岁以下儿童（婴儿）的医疗记录。其中包括一名1岁13天大的患者，因为他们的年龄非常接近1岁。收集的信息包括诊断、注射时的月龄、注射时体重、注射的肌肉、肉毒杆菌毒素的剂量和浓度，以及参与者报告的任何不良反应。计算肉毒毒素每千克体重的总剂量和每千克肌肉的剂量。还收集了有关镇静方法和定位技术的详细信息。
这是一项描述性研究，报告了不良事件的计数。随访数据是从患者注射后的第一次随访中收集的，时间范围从2周到16周不等（平均9周）。所有家长都被问及注射后的任何问题，包括但不限于虚弱、吞咽、呼吸或胃肠道问题、发烧或任何其他神经系统变化。
结果
47名患者，22名男性和25名女性，在一岁13天或之前接受了59次肉毒毒素注射。27例诊断为臂丛神经损伤，15例诊断为CP，3例诊断为畸形足，1例诊断为流涎症，1例为斜颈。CP患者主要分为两组：四肢瘫痪型CP（7/15）和偏瘫型CP（8/15），其中张力过高会干扰发育。臂丛神经损伤的患者代表了在臂丛神经诊所就诊的患者队列。在这一亚群中，肌肉失衡导致无对手肌肉活动引起的挛缩和肩部半脱位。流涎症患者因吸入口腔分泌物而出现脑白质营养不良和慢性呼吸系统问题。除两名患者外，其余患者均接受Ona治疗。一个接受了Abo，另一个接受Inco。
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37名患者只接受了一轮注射，10名患者在一岁之前多次注射。在接受多次注射的患者中，注射间隔时间从39天到169天不等，平均间隔时间为94.7天。
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注射时年龄最小的患者为83天，年龄最大的患者为379天。注射时，所有患者的体重在5.55至12.95公斤之间，其中接受Ona治疗的患者体重7.1公斤，Abo治疗的体重7.8公斤（图1）。
图1
臂丛神经或先天性斜颈患者在注射时没有任何其他严重的发育问题。其中两名畸形足患者没有其他发育问题，一名畸形足患者因染色体异常而出现轻度认知发育问题。CP患者最终按以下GMFCS水平分类：I-4、Ⅱ-I3、Ⅲ-2、IV-1、V-5。注射时，CP患者的功能处于以下水平：不滚动-1、不坐-9、坐着但不爬行-1、爬行-1、双手抱着行走-1。流涎症患者患有白细胞营养不良。
27名患者有臂丛神经损伤。神经根受累的分布如下：C56-15、C57-10、C5T-12。五名患者进行了单次肌肉注射，其余患者接受了多块肌肉的注射。15名患者在下肢接受治疗（腓肠肌-8、腘绳肌-1、髋收肌-2、股四头肌-2、胫后肌-3），38名患者在上肢接受治疗（肱二头肌-6、三头肌-6、胸肌-27、肩胛下肌-24、旋前肌-7、指深屈肌-3、指浅屈肌-4、拇短收肌-8），两个在胸锁乳突，一个在斜方肌，一个位于枕下，还有一个在唾液腺。
27名臂丛神经麻痹患者（37轮注射）按注射次数注射了以下肌肉：胸肌-27、肩胛下肌-22、肱三头肌-3、旋前肌-1。15名脑瘫患者（17轮注射）按注射次数注射了以下肌肉：腓肠肌-7、腘绳-1、髋收肌-3、二头肌-6、旋前肌-5、指深屈肌-3、指浅屈肌-3，拇短收肌-7、胸肌-1、股四头肌-3和胫骨后肌-1。
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一名患有唾液溢和白质营养不良的患者在超声引导下对双侧腮腺和右下颌下腺进行了总共20个单位或2.5 U/kg的注射。
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三名马蹄内翻足患者注射了以下肌肉：一名患者将50 U（7.41 U/kg）的肌肉注射到胫骨后肌，一名患者向腓肠肌注射了总计50 U（6.25 U/kg），另一名患者则向腓肠肌和胫骨后肌注射了共计30 U（3.45 U/kg）。斜颈患者（两轮）注射了以下肌肉：胸锁乳突肌、斜方肌和枕下肌，总剂量为60 U（6.6 U/kg）。
肌肉给药见表1和表2。本研究中使用的一些BoNT剂量超出了FDA批准的两岁以上儿童剂量指南。这些剂量只能作为本研究中不良事件的参考，而不能作为肉毒毒素的推荐或批准剂量。这些患者接受了来自不同医生的肉毒毒素，剂量因注射区域和医生的临床判断而有很大差异。
表1
注射中使用的Ona的总剂量范围为15至100 U（平均47.37 U）。每公斤体重注射的Ona单位范围为1.93 U/kg至15.2 U/kg，平均值为5.68 U/kg，标准偏差为2.71U/kg。数据集中的一名患者接受了50 U/mL浓度的Ona治疗，而不是100 U/mL浓度。该患者接受了双侧腘绳肌（40 U，6.08 U/kg/腘绳）和左胸锁乳突肌（20 U，3.04 U/kg）的注射，总注射量为100 U或15.2U/kg，这是本研究中最高的。一名患者接受了浓度为200 U/mL的abobotulinumtoxinA，并向其左胸肌和肩胛下肌注射，总剂量为70 U或8.97 U/kg。另一人接受了浓度为100U/mL的Inco，并注射到右胸肌和肩胛下肌，总剂量为25U或3.52U/kg见表1和表2）。
表2
只有两名患者报告了任何不良事件。其中一人在双侧腓肠肌中注射了Ona（每条腓肠肌3.13U/kg，全身剂量6.25U/kg），父母报告在注射后一天开始发烧、呕吐和腹泻一周。然而，一年后重复注射后没有出现不良事件，这表明最初的不良事件可能是继发于与肉毒毒素注射无关的疾病。此外，随着生长，它们的大小增加，可能降低了传播的风险，或者它们可能对后续几轮肉毒毒素注射的耐受性增加。另一名患者的父母报告称，在一轮Ona（右二头肌30U，3.1U/kg，全身剂量70U，7.25U/kg）后，他们的二头肌出现了主观无力。患者仍然可以屈肘，但屈肘无力的严重程度和持续时间没有记录，轻度无力已在四个月的随访中得到解决。这种反应可能是预期的、与剂量相关的反应，因为二头肌的推荐剂量为2 U/kg，使用的剂量为3.1 U/kg。该患者在随后的注射中没有报告不良事件。接受Ona、Abo或50 U/mL浓度的Ona注射的患者没有报告任何不良事件。
9名患者未接受镇静治疗，11名患者接受咪唑安定治疗，18名患者接受一氧化二氮治疗，20名患者接受全身麻醉，1名患者接受丙泊酚治疗。44名患者没有皮肤镇痛，12名患者使用利多卡因膏，2名患者使用氯化乙酯喷雾剂。在没有镇静的患者中，2名使用利多卡因皮肤镇痛，7名没有皮肤镇痛。两名患者接受了触诊指导、24次肌电图（EMG）、30次电刺激、一次超声波检查，两名患者同时接受了EMG和电刺激检查。
这么看来，1岁以下患者注射肉毒毒素的安全性总体还是可以的啊！
参考文献
1. Deshpande N, Gormley ME, Deshpande S. Safety of botulinum toxin injections in children less than one year old: A retrospective chart review. J Pediatr Rehabil Med. 2023 Aug 10. doi: 10.3233/PRM220003. Epub ahead of print. PMID: 37574745.