雄激素受体在雌激素受体阳性乳腺癌中具有肿瘤抑制功能，激活该受体可抑制肿瘤生长，非选择性雄激素药物如氟羟甲睾酮可治疗晚期乳腺癌，但由于副作用大，已被内分泌治疗取代，选择性雄激素受体调节剂(SARMs)具有高特异性，不会产生雄激素类药物的副作用，为重新审视雄激素受体激活治疗提供了机会，enobosarm(GTx-024)是一种口服非类固醇SARM，可抑制ER阳性乳腺癌的生长，并已在绝经后妇女中进行了II期临床试验，该研究旨在评估enobosarm在ER阳性、HER2阴性、AR阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。

方法

该研究是一项随机、开放标签、多中心、平行设计的II期临床试验，研究对象为绝经后(≥18岁)的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，东部合作肿瘤学组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体能状态为0-2，共有136例患者入组，其中72例被分配至9mg enobosarm组，64例被分配至18mg enobosarm，患者需接受过至少一种内分泌治疗并出现疾病进展，允许接受过一次化疗，有广泛内脏转移、严重器官功能不全、脑转移等患者被排除，主要终点为24周时，中心确认AR阳性患者的临床受益率，次要终点包括总人群的临床受益率、无进展生存期等。

研究结果

在24周时，9mg组有16例(32%)患者和18mg组有15例(29%)患者获得临床受益，中位无进展生存期在9mg组为5.6个月，在18mg组为4.2个月，9mg组和18mg组的客观缓解率均为0。

安全性

共有136名患者接受enobosarm治疗，其中75名患者接受9mg enobosarm，61名患者接受18mg enobosarm，最常见的不良反应包括肝酶升高、高钙血症、疲劳等，大多数为1-2级，严重不良反应发生率较低，9mg组有6例(8%)患者出现3-4级不良反应，18mg组有10例(16%)患者出现3-4级不良反应，18mg组有5例患者因严重不良反应需要减量至9mg，未发生与治疗相关的死亡，enobosarm的安全性较好，耐受性良好，大多数不良反应为轻微且可管理，该研究结果支持enobosarm进一步开展安全性研究。

结论

enobosarm对ER阳性、HER2阴性、AR阳性晚期乳腺癌患者显示出抗肿瘤活性，证明激活AR可以产生临床效益，enobosarm的安全性良好，未对生活质量产生负面影响，支持进一步研究选择性AR激活策略用于治疗ER阳性、AR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，该研究为SARMs用于乳腺癌治疗的首次临床验证，为这类药物在乳腺癌治疗中的潜在应用提供了证据，需要注意的是，该研究存在一些局限性，如样本量较小、缺乏安慰剂对照组等，需要进一步的研究来验证enobosarm的疗效和安全性。

原始出处

Palmieri C, et al. 2024. Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial. The Lancet Oncology.