睡眠通过促进多种生理过程，包括神经元活动的稳态调节、突触强度和代谢废物的清除，对大脑健康和功能起着至关重要的作用。小胶质细胞是大脑中的初级免疫细胞，通过调节神经元活动、修剪突触、清除细胞碎片和有害聚集体，在大脑中起着关键作用。睡眠障碍和小胶质细胞功能障碍都与多种神经退行性疾病有关。

然而，小胶质细胞在睡眠调节中的作用才刚刚开始研究。除了控制睡眠的特定神经元回路外，几种代谢物质（例如ATP和腺苷）和免疫调节细胞因子（例如白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子α（TNFα））已被证明可以促进睡眠。小胶质细胞非常适合介导这种睡眠调节效果，因为它们不断调查大脑实质及其运动过程，同时感知和响应嘌呤能分子和细胞因子。

在健康的大脑中，小胶质细胞处于稳态状态，其特征是分支形态和支持稳态功能的特定基因的表达。其中一个稳态基因编码P2Y12，一种Gi蛋白偶联的ATP/ADP受体，在中枢神经系统内的微胶质细胞中特异性地高度表达。P2Y12对小胶质细胞的功能至关重要，特别是在感知和调节神经元活动，促进经验依赖性可塑性以及预防癫痫和缺血诱发的脑损伤方面。众所周知，P2Y12（ATP和ADP）的配体及其代谢物腺苷在稳态睡眠调节中起着重要作用。

因此，2024年1月18日发表在Nature Neuroscience的文章，开始研究小胶质细胞P2Y12-Gi信号在调节睡眠中的作用。使用Tmem119-CreERT2小鼠进行小胶质细胞特异性成像和操作，我们发现小胶质细胞P2Y12-Gi激活通过一种依赖于其细胞内Ca2+信号传导的机制促进睡眠。微胶质细胞Ca2+在睡眠期间的活性自然高于清醒，至少部分是由去甲肾上腺素（NE）水平较低引起的。相反，小胶质细胞P2Y12-Gi激活减少了NE传播，部分原因是通过提高细胞外腺苷水平。

在这里，我们在小鼠身上表明，小胶质细胞可以通过涉及Gi偶联GPCR、细胞内Ca2+信号传导和抑制去甲肾上腺素传播的机制来调节睡眠。研究结果显示，小胶质细胞Gi信号的化学遗传激活强烈促进了睡眠，而Gi偶联P2Y12受体的药理阻断会降低睡眠。皮层中的双光子成像显示，P2Y12-Gi激活升高了细胞内小胶质细胞Ca2+，对这种Ca2+升高的阻断在很大程度上消除了Gi诱导的睡眠增加。

小胶质细胞通过P2Y12-Gi信号调节睡眠

微胶质细胞Ca2+水平在自然唤醒到睡眠过渡时也增加，部分原因是去甲肾上腺素水平降低。此外，去甲肾上腺素及其生物传感器在皮层中的成像表明，小胶质细胞P2Y12-Gi激活显著降低了去甲肾上腺素水平，部分原因是通过增加腺苷浓度。

综上所述，睡眠中断越来越被认为是阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的重要风险因素，微胶质细胞稳态功能的丧失与睡眠-唤醒中断和疾病进展有关。我们的发现指出了一个机械解释：睡眠使小胶质细胞Ca2+的增加可以更有效地监测和清除参与神经退化的有害细胞外蛋白质。

原始出处

Ma, C., Li, B., Silverman, D. et al. Microglia regulate sleep through calcium-dependent modulation of norepinephrine transmission. Nat Neurosci 27, 249–258 (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01548-5