非酒精性脂肪性肝炎(NASH，也称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎[MASH])发展的确切病理机制尚不完全清楚。

2024年4月24日，海军军医大学王培、王志斌及李翔共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Targeting EFHD2 Inhibits Interferon-γ Signaling and Ameliorates Non-Alcoholic Steatohepatitis”的研究论文，该研究表明靶向EFHD2抑制干扰素-γ信号并改善非酒精性脂肪性肝炎。NASH患者和小鼠肝组织巨噬细胞/单核细胞中EFHD2表达均显著升高。无论是在髓细胞中整体还是特异性地缺失EFHD2，可改善肝脂肪变性，减少免疫细胞浸润，抑制脂质过氧化-诱导的铁死亡，并减轻NASH患者的纤维化。此外，它还阻碍了NASH相关HCC的发展。

具体而言，髓性EFHD2的缺失阻止了TIM4⁺常驻Kupffer细胞被浸润的单核细胞取代，并逆转了NASH中巡逻单核细胞和CD4⁺ /CD8⁺ T细胞比例的下降。在机制上，研究表明，髓细胞中的EFHD2与细胞质YWHAZ (14-3-3ζ)相互作用，促进干扰素-γ受体-2 (IFNγR2)在质膜上的易位。这种相互作用介导IFNγ信号，在NASH期间触发巨噬细胞的免疫和炎症反应。最后，研究人员开发了一种靶向EFHD2的钉接α-螺旋肽，证明了其对小鼠NASH病理的保护作用。该研究揭示了EFHD2在NASH中的关键免疫调节和炎症作用，强调EFHD2是NASH治疗的一个有希望的药物靶点。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种晚期形式的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，最近被称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD])，可发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NASH进展是目前增长最快的终末期肝病病因，造成了巨大的健康经济负担。并非所有患者都从单纯性脂肪肝进展为NASH，并且这种进展背后的病理机制尚不清楚。与单纯性脂肪肝相比，NASH的特点是高度非感染性炎症微环境。广泛的肝脏炎症是由先天免疫激活的变化所调节的，主要与肝脏巨噬细胞和单核细胞的多样性、动力学和功能有关。

肝巨噬细胞包括库普弗细胞(KCs)和单核细胞来源的巨噬细胞(MDM)。库普弗细胞是一种自我维持的、驻留在组织中的非迁移吞噬细胞。KCs来源于胚胎发生时卵黄囊的前体细胞，而单核细胞来源于骨髓的巨噬细胞。人们普遍认为，NASH肝脏的免疫组成发生了显著变化，包括KC耗竭/转移，以及单核细胞源性巨噬细胞(MDM)和NASH相关的巨噬细胞(NAM)的出现。干扰素(IFN)信号是一种公认的先天免疫的主要调节因子，已通过调节肝脏巨噬细胞成为肝脏炎症的关键介质。此外，IFN信号和IFN调节分子如干扰素调节因子(IRF)和干扰素基因刺激因子(STING)一起控制NASH进展过程中的免疫激活。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

EF-hand结构域家族成员D2 (EFHD2)，也被称为Swiprosin-1，属于最初在淋巴细胞中发现的钙结合EF-hand超家族蛋白。EFHD2是一种多用途分子，涉及细胞死亡、迁移和神经退行性疾病等过程。最近的研究将EFHD2的作用扩展到肿瘤发生、组织修复、动脉粥样硬化、败血症等。研究发现了 EFHD2和IFNγ信号激活之间的潜在联系，以应对细菌感染。然而，EFHD2在非感染性炎症(如NASH)中的参与程度仍未被探索。

该研究揭示了NASH应激中增强的髓系EFHD2通过介导IFNγ信号的激活和随后的肝脏炎症而成为NASH的关键驱动因素。此外，还开发的靶向EFHD2的订书肽在NASH小鼠中显示出的治疗潜力。该研究表明，EFHD2可能是NASH治疗的一个有希望的可药物靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.04.009