ESC 2025丨Neha Pagidipati教授：Zilebesirin 2期研究降压潜力与安全性获证，3期试验值得期待
时间：2025-09-09 12:15:38 来源 网络 作者：网络
当地时间8月30 日，在ESC 2025大会HOT LINE 4专场上，美国杜克临床研究所的预防心脏病学专家Neha Pagidipati教授报告了2期临床研究KARDIA-3的结果，新型RNA干扰疗法Zilebesiran在高血压治疗中展现出潜在的应用前景。这究竟为高血压治疗带来了哪些新的可能性？我们又该如何看待其当前的结果与未来的潜力？POCKETIN会后第一时间邀请Neha Pagidipati教授分享该研究的主要发现及其对临床实践和未来研究的启示。
01 您在ESC 2025大会上报告了KARDIA-3研究的结果，该研究针对高血压且具高心血管风险的患者测试了zilebesiran。能否简要介绍研究设计，并指出临床医生最应关注的重要发现？
Neha Pagidipati教授：我们开展这项研究是因为未控制的高血压是全球心血管发病和死亡的主要原因之一。尽管现有多种治疗手段，但由于每日口服药物使用的种种挑战，这些疗法往往未能被有效利用。
Zilebesiran是一种正处于研究阶段的RNA干扰类药物，可阻断肝脏中血管紧张素原的产生——这是肾素-血管紧张素系统中最上游的前体，单次皮下注射有望提供持续长达六个月的血压控制。KARDIA-3是一项2期试验，旨在评估zilebesiran在高血压未控制且伴有高心血管风险患者中的疗效、安全性及最佳给药剂量。研究设立了两个队列：此次报告结果来源于队列A（估算肾小球滤过率≥45 mL/min/1.73m²的患者），队列B将针对晚期肾病患者展开评估。
在队列A中，参与者被随机分配接受单次300 mg剂量、600 mg剂量或安慰剂，并随访六个月。随机分组过程依据种族、基线血压水平及利尿剂使用情况进行分层。主要终点设定为3个月时诊室收缩压较基线的变化。结果显示，安慰剂组收缩压平均下降约7 mmHg，300 mg组下降约12 mmHg，600 mg组下降约10 mmHg。经安慰剂校正后，两组活性药物组的降压幅度分别为-5.0 mmHg和-3.3 mmHg。在经过多重性检验校正后，上述组间差异未达到统计学显著性。
尽管如此，即使在ARB背景治疗基础上，zilebesiran仍表现出良好的安全性和耐受性。在一项预设亚组分析中，对于基线已使用利尿剂的患者，300 mg剂量组显示出更大的降压效果（安慰剂校正后的降幅为-6.6 mmHg）。在一项探索性分析中，在基线收缩压≥140 mmHg且同时使用利尿剂的亚组中，安慰剂校正后的收缩压降幅超过9 mmHg。
这些发现为我们后续心血管结局试验的设计提供了关键依据。该试验拟纳入确诊心血管疾病或具有高风险、且经至少两种降压药物（包含利尿剂）治疗后血压仍控制不佳的人群，评估每六个月皮下注射一次300 mg zilebesiran相较安慰剂，对心血管死亡、心肌梗死、卒中及心力衰竭事件发生风险的影响。我们对即将开展的zilebesiran相关心血管结局试验充满期待。
02 您领导杜克大学心脏代谢疾病预防项目，在预防和生活方式干预方面拥有丰富经验。KARDIA-3的研究结果如何为合并糖尿病或肥胖等其他主要风险因素的高血压患者管理策略提供参考？
Neha Pagidipati教授：Zilebesiran目前仍处于II期研发阶段，距离其正式投入临床使用尚需完成进一步研究，包括即将开展的心血管结局试验。然而，基于II期研究获得的总体证据，我们对zilebesiran的降压潜力感到感到十分鼓舞——即便是在ACEI或ARB背景治疗的基础上，该药物仍表现出附加降压效应，这一点在以往的研究中从未得到证实。历史上的双重肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断策略既未显示出具有足够临床意义的疗效，也伴随一定的安全性问题。而我们在zilebesiran中观察到了兼具降压效应与良好耐受性的积极信号。
尤为值得注意的是，该药物不同于传统的每日口服给药模式，其超长效作用机制可能为实现全天候血压平稳控制提供新的治疗思路。已有充分证据表明，夜间高血压和血压变异性均为心血管事件的独立危险因素，因此能够实现持续血压控制的治疗策略有望带来显著的心血管获益。
从患者依从性和生活质量角度考虑，该疗法可避免每日多次服药带来的负担。众所周知，每日用药频次的增加与药物依从性下降及生活质量评分降低显著相关。因此，我们认为zilebesiran代表了一种潜在的新型治疗策略，可能对未来高血压管理方式产生重要影响。我们也对接下来即将开展的III期临床试验充满期待。
03 Zilebesiran是一种基于RNA干扰的新型疗法，给药频率低，可能有助于提高依从性。从您的角度看，将此类疗法引入不同医疗系统（例如美国和中国）的常规实践中，主要机遇和挑战是什么？
Neha Pagidipati教授：我们距离真正让患者用上这种疗法还有一段路要走，但对下一步工作充满信心。展望未来，如果心血管结局试验如我们所愿取得成功，我们将拥有一种对患者而言非常简便的治疗选择，我认为这一点极其重要。它将提供持续的血压控制，并有望改善心血管结局。我相信这代表着向前迈出的一大步。关于实施方面的问题，我认为可能会相对直接，因为它对患者和医生来说都很容易操作。这不仅不会增加他们的负担，反而可能简化治疗流程，并有望提升整体心血管健康水平。
