房颤患者抗凝治疗旨在预防脑卒中等血栓形成，但高达40%的房颤患者存在动脉粥样硬化性心血管疾病，经常需要抗血小板药物治疗，以预防冠状动脉介入术（PCI）或急性冠脉综合征（ACS）后的缺血事件。尽管抗凝与抗血小板联合治疗能够控制多种血栓风险，传统口服抗凝药（包括华法林及DOACs）联用抗血小板药已被证明显著增加严重出血风险，限制了临床应用范围。

因子XI是凝血级联反应中的关键靶点，近年兴奋点在于因子XI抑制剂相较DOACs展现出更低的出血风险，成为解决抗凝联合抗血小板治疗安全性难题的新希望。abelacimab是一种全人源化单克隆抗体，特异性结合因子XI的不活化前体，阻断其活化生成，因而干预血栓形成而尽量避免影响生理止血功能。

最新发表在顶级心血管期刊Circulation的一项AZALEA-TIMI 71研究，聚焦于房颤患者中XI因子抑制剂（abelacimab）与利伐沙班联合使用抗血小板治疗时的安全性问题。此研究纳入1287例中老年房颤患者，比较了每月皮下注射的两种剂量的abelacimab（90 mg及150 mg）与每日口服利伐沙班（20 mg，或肌酐清除率≤50 mL/min降至15 mg）在计划继续抗血小板治疗患者中的大出血或临床相关非大出血（major or clinically relevant nonmajor bleeding, CRNM）发生率。

研究结果显示，对于同时使用抗血小板药的患者，abelacimab组出血事件显著降低，且两剂量均优于利伐沙班。值得注意的是，伴用抗血小板治疗组的绝对风险降低更大，指向因子XI通路抑制在减轻抗凝联合抗血小板治疗出血负担中的潜在优势。

AZALEA-TIMI 71为多中心、随机、分层设计临床试验，纳入55岁及以上，CHA2DS2-VASc评分≥4（有抗血小板治疗意向或肾功能减退时≥3）的房颤患者。患者按1:1:1随机分配接受月度皮下注射abelacimab（90 mg或150 mg）或每日口服利伐沙班（20 mg，或肾功能低下时15 mg），并按计划抗血小板治疗使用情况进行随机分层。

研究采用盲法对两个剂量的abelacimab进行对比，但与利伐沙班之间为开放标签。主要终点为大出血或临床相关非大出血，采用ISTH标准定义，次要终点包括单纯大出血、包括轻度出血的复合终点、消化道出血、卒中或全因死亡复合终点。数据经独立事件委员会盲态审核。

结果分析采用Cox比例风险模型，调整年龄、性别、BMI及治疗与抗血小板用药的交互作用，按人年暴露计事件发生率。

研究结果

基线特征

合并抗血小板治疗患者相对更年轻，多为男性，且合并动脉粥样硬化性疾病比例显著更高，整体出血风险评分（HAS-BLED）也更高。

出血事件发生率

1）利伐沙班组：

有抗血小板治疗者，大出血或CRNM出血发生率为10.6例/100人年

无抗血小板治疗者发生率为7.7例/100人年

2）abelacimab组：

90 mg剂量，有抗血小板治疗者发生率为2.5例/100人年，无者为2.7例/100人年

150 mg剂量，有抗血小板治疗者发生率为3.5例/100人年，无者为3.1例/100人年

经过调整后，abelacimab两个剂量均显著降低了出血风险，相比利伐沙班，剂量90 mg和150 mg的调整风险比（aHR）分别为：

绝对风险降低方面，有抗血小板治疗者分别为约7.1%-8.2%，无抗血小板治疗者为约4.6%-5.0%。

图:大出血或临床相关非大出血发生率对比（按抗血小板治疗分层）

其他出血及缺血事件

• 大出血单独发生率降低趋势明显

• 蛋白复合出血终点（包括轻度出血）同样有益

• 消化道大出血在abelacimab组尤其是伴抗血小板治疗者中显著少见，有者为零事件，利伐沙班组则有2.4例/100人年

• 缺血性卒中或系统性栓塞事件数量少，无明显不同，显示安全信号良好

• 净临床结果（卒中/栓塞、大出血或CRNM出血、死亡综合）abelacimab均显著优于利伐沙班

图：大出血发生率比较（按抗血小板治疗分层）

研究价值与临床意义

这项研究结果为当前抗凝领域引入了安全性更优的新选择。房颤患者由于并存斑块破裂或冠脉事件，往往需抗凝与抗血小板联合治疗。传统策略在降低缺血事件的同时，显著提升了出血风险，尤其在消化道或脑出血方面安全隐患突出，限制了临床操作空间。abelacimab通过特异性抑制因子XI，既有效抗凝又较少影响止血，有望突破这一瓶颈。

本研究在随机对照的大样本中明确展现，因子XI抑制剂联合抗血小板治疗相较DOAC类药利伐沙班，其出血风险大为降低，同时缺血事件风险保持无劣势。更重要的是，伴用抗血小板治疗的患者中，出血的绝对风险差异明显，这对于临床上高风险群体的用药选择尤为关键。

研究中，消化道重大出血的零发生尤其引人注目，这可能为未来多路径联合治疗减少或取代、优化出血管理提供科学依据。鉴于近期多项DOAC与抗血小板联合治疗的临床试验尽管减少了出血但不良事件仍未完全消除，因子XI抑制剂或将引领抗凝治疗新范式。

未来，随着更大规模及更长随访的III期试验结果陸续发布，有望进一步确认abelacimab及同类因子XI抑制剂在不同房颤患者亚组中（包括双抗或新型抗血小板药物联用）更全面的安全性与疗效，为制定个体化抗血栓策略提供依据。

原始出处

Al Said S, Patel SM, Giugliano RP, et al. Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients With Atrial Fibrillation on Antiplatelet Therapy: A Prespecified Analysis of the AZALEA-TIMI 71 Trial. Circulation. 2025;152:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074037