摘要：生长分化因子-15（Growth Differentiation Factor-15，GDF-15）作为一种重要的细胞因子，在多种疾病的发病机制中发挥关键作用。近年来，研究发现GDF-15在肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的发生进展，以及对肿瘤微环境具有显著的调控作用。笔者结合最新的研究进展，探讨GDF-15对不同病因导致HCC的早期诊断、预后评估和治疗反应中的临床价值，分析其作为生物标志物的潜力，进一步展望靶向肝癌精准诊疗中的应用前景。

1 引言

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其发病率在世界范围内呈上升趋势。慢性肝病，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染，是HCC的主要病因。尽管针对慢性HCV感染的直接抗病毒药物，和针对HBV感染的核苷（酸）类似物在很大程度上降低了HCC的发生率，但实践中仍有相当比例的患者发展为HCC。因此，寻找有效的生物标志物用于早期诊断、预后评估和治疗反应监测是当前临床和基础研究的重点。

生长分化因子-15（GDF-15）属于转化生长因子β（TGF-β）超家族的一员，在细胞生长、分化、代谢调节和免疫应答中发挥重要作用。近年来，多项研究也提示GDF-15对于HCC的发生、进展和肿瘤微环境（TME）具有重要的调控作用，其表达水平与HCC患者的预后密切相关。本文将综合分析GDF-15在不同病因导致肝癌中的临床意义和潜在诊疗价值。

2 GDF-15在HCC中的作用机制

2.1 GDF-15的生物学功能

GDF-15最初被鉴定为与巨噬细胞抑制相关的细胞因子，其在多种病理状态下表达上调，包括但不限于心血管疾病、肥胖、神经系统退行性疾病、各种慢性肝病/恶性肿瘤。GDF-15作用于受体GDNF家族受体α样蛋白（GFRAL）发挥生物学效应，主要通过激活ERK和AKT信号通路，而不涉及经典的TGF-β信号通路。在肝癌中，GDF-15通过多种机制促进肿瘤恶变，包括调节细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成以及免疫逃逸。

2.2 GDF-15在TME中的作用

GDF-15调控TME中主要体现在以下几个方面 [1]：

①促进肿瘤细胞增殖和侵袭，例如GDF-15能够激活AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路，促进肝癌细胞的增殖和侵袭。

②诱导血管生成，例如GDF-15能够激活Src及其下游信号通路，促进肿瘤血管生成。

③调节免疫细胞功能，例如GDF-15通过与调节性T细胞（Treg）表面的CD48结合，抑制T细胞的激活和功能，从而促进免疫逃逸。

④此外，GDF-15还能抑制树突状细胞（DC）的成熟，减少肿瘤特异性免疫反应。

⑤促进肝星状细胞（HSC）活化：GDF-15诱导HSC的活化，增加胶原合成，促进肝纤维化和HCC的发生。

3 GDF-15在不同病因肝癌中的临床意义

3.1 乙肝相关肝癌（HBV-HCC）

慢性HBV感染是我国HCC的最主要病因。研究表明，BCLC-B/C期男性HBV-HCC患者的血清GDF-15显著高于BCLC-A期和健康人群。此外，一项纳入242例接受核苷（酸）类似物治疗超过一年的慢乙肝患者，其中57例可以检测到HBV-RNA的研究发现，高血清GDF-15是发生HCC的独立危险因素 [2]。男性、AFP≥3.0 ng/mL、GGT≥22 U/L、FIB-4指数≥1.93和GDF-15≥1.17 ng/mL组的HCC累积发生率显著更高，在无或超过三个上述五项危险因素的患者中，10年HCC累积发生率分别为0%和41.0%。

3.2 丙肝相关肝癌（HCV-HCC）

HCV慢性感染也是HCC的重要病因之一。GDF-15水平在HCV感染后的肝细胞中显著上调，可能与肿瘤细胞的增殖和侵袭能力相关。尽管直接抗病毒药物的问世给治疗带来了巨大变化，几乎所有慢丙肝患者都可以通过服药治愈，但是HCC仍然可能在抗病毒治疗后发生，尤其是伴有严重肝纤维化的人群。

一项研究纳入了1606例HCV感染患者，均接受了不同方案的直接抗病毒药物，其中49名患者随访期间发生了HCC [3]。研究发现，这些HCC患者在治疗前、治疗结束以及治疗后24周的血清GDF-15水平均高于未发生HCC的患者。多因素分析提示基线水平GDF-15>1350 pg/mL是HCC发生的独立危险因素。基于GDF-15、AFP和FIB-4指数的风险评分系统可以将患者分为低风险组（0分）、中风险组（1-2分）和高风险组（3分）。在验证队列中，三年累积HCC发生率分别为0.64%、3.27%和15.3%。即使在FIB-4指数≤3.25（无显著肝纤维化或者肝硬化）的患者中该评分系统也能有效分层HCC发生风险，三年累积HCC发生率在低风险组为0.24%，中风险组为3.76%。

综上所述，这项研究提供了一个非侵入性的预测工具，可以帮助医生更好地管理HCV治愈后的患者，尤其是那些具有HCC风险的个体。通过识别低风险患者，可以减少不必要的肝癌监测，同时集中资源对高风险患者进行更频繁的监测。

4 GDF-15作为生物标志物的潜力

GDF-15在HCC患者中的表达水平显著高于健康人群和慢性肝病患者，提示其作为早期诊断标志物的潜力。研究表明，GDF-15与甲胎蛋白（AFP）和PIVKA-II联合检测可以显著提高HCC的诊断敏感性和特异性。GDF-15水平与HCC患者的预后密切相关，即高GDF-15水平与肿瘤复发、转移和患者生存率降低有关联。免疫组化提示，在中至重度HCC患者中GDF-15表达水平与癌肿组织病理学分级相关，而与年龄、性别无关。最后，GDF-15水平在HCC治疗过程中的变化可以反映治疗效果：GDF-15水平在HCC患者接受抗病毒治疗或化疗后显著下降，提示其作为治疗反应监测标志物的潜力。

5 GDF-15在肝癌治疗中的潜在应用

GDF-15在TME中的免疫抑制作用提示其作为创新免疫治疗的潜在靶点。研究表明，GDF-15中和抗体可以显著增强T细胞的激活和功能，促进抗肿瘤免疫反应 [4]。此外，GDF-15中和抗体与免疫检查点抑制剂联合使用可以进一步增强抗肿瘤效果。具体到HCC，GDF-15的高表达提示针对其精准治疗的潜力。

研究表明，HCC患者中GDF-15的表达与Treg细胞频率呈正相关，其促进Treg细胞的扩增介导免疫抑制 [5]。GDF-15基因敲除的HCC细胞在小鼠体内的生长显著减缓，且小鼠生存期延长。作用机制上，GDF-15通过与T细胞上的CD48受体结合，下调E3泛素连接酶STUB1的表达，从而阻止FOXP3蛋白的降解，增强Treg细胞的稳定性和功能。针对GDF-15的单克隆中和抗体在小鼠模型中，显著抑制肿瘤生长、延长生存期，同时增强免疫反应，意味着与免疫检查点抑制剂联合使用可以进一步增强抗癌效果，不失为一种新的免疫治疗策略。

另一项研究通过单细胞转录组分析发现GDF-15在HCC中的表达与细胞分化程度相关，GDF-15高表达的肝细胞分化程度较低 [6]。GDF-15促进了HCC细胞系的增殖和侵袭能力，并且与TME中的其他细胞（如肿瘤相关成纤维细胞）互作，共同促进肝癌的发生。GDF-15能够诱导巨噬细胞向M2型极化，加速肿瘤生长。最后，GDF-15高表达的肿瘤样本中，免疫细胞浸润水平较低，免疫检查点分子表达增加，提示GDF-15可能通过影响免疫微环境促进肿瘤进展。

6 结论与展望

GDF-15作为一种重要的细胞因子，可能促进HCC的发生进展，同时调控肿瘤/免疫微环境。GDF-15在不同病因引起的肝癌中表达水平与患者的预后密切相关，具有作为早期诊断、预后评估和治疗反应监测标志物的潜力。此外，GDF-15在HCC相关靶向治疗和免疫治疗方面应用前景广阔。未来的研究将进一步探索GDF-15在HCC中的作用机制，开发基于GDF-15的新型诊断和治疗方法，为肝癌患者的精准诊疗提供新的思路和策略。

参考文献

[1] Du YN et al. J Hepatocell Carcinoma. 2024 Jun 19;11:1171-1183.

[2] Sometani E et al. Hepatol Res. 2024 Sep 18.

[3] Myojin Y et al. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Feb;55(4):422-433.

[4] Haake M et al. Nat Commun. 2023 Jul 20;14(1):4253.

[5] Wang Z et al. J Immunother Cancer. 2021 Sep;9(9):e002787.

[6] Feng X et al. Cell Biosci. 2025 Jun 27;15(1):92.