在医学领域，肿瘤的早期准确诊断一直是关乎患者生命健康的关键问题。磁共振成像（MRI）作为一种重要的检测手段，凭借其高分辨率、对软组织的良好成像能力以及无辐射等优势，在临床肿瘤诊断中应用广泛。不过，传统的MRI造影剂存在特异性差等不少“短板”，基于此，前期课题组利用极小氧化铁纳米粒子（Extremely small iron oxide nanoparticles，ESIONPs）的信号切换性能，制备了多种响应于肿瘤微环境的“T1-T2”或者“T2-T1”切换型造影剂（ACS Applied Materials & Interfaces, 2020, 12, 24, 26973–26981；Bioconjugate Chemistry, 2023, 34, 1622-1632；ACS Applied Nano Materials, 2023, 6, 119-130）。然而，仅针对单一生物标志物产生响应，往往难以对病理组织实现绝对特异性识别，在复杂的生理环境下，单响应成像探针极易受到非特异性刺激的干扰，导致在非病理区域出现成像信号，进而降低了诊断的准确性，基于此，团队提出了“双钥匙锁”驱动MRI信号切换策略（Nano Letters, 2024, 24, 9406-9414.）以进一步增强肿瘤特异性。然而实际诊断过程中，我们发现，内源性伪影如脂肪、钙化组织、出血区域以及空气等往往也会在磁共振区域呈现出亮信号或者暗信号，给诊断带来干扰，因此，在提升造影剂特异性的同时，有效消除内源性伪影的干扰，成为亟待解决的关键问题。

近期，中国科学院苏州纳米所裴仁军团队报道了一种“时间分辨”策略驱动的顺序性双次MRI信号切换造影剂（LESPH），该造影剂巧妙利用肿瘤弱酸和GSH这两个关键生物标志物，通过对其响应速度差异的精准设计，提供了时间尺度下可区分的MRI信号呈现，有效规避内源性伪影的干扰，以实现可行的自我确认交叉验证（图1）。

图1. LESPH的构建及其“时间分辨”策略示意图

在本研究中，研究人员首先通过可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合反应合成了兼具弱酸和GSH响应能力的聚合物DSPH，然后利用配体交换反应将DSPH修饰到ESIONP表面，得到ESPH。最后，借助乳液溶剂蒸发法，将ESPH组装成100 nm左右结构疏松的LESPH。对LESPH进行顺序性的弱酸和GSH响应表征中，从TEM下直观地观察到其先解离再今紧密聚集的顺序变化（图2）。

图2. LESPH的制备及响应性表征。

对于ESIONPs，其结构动态演变直接调控造影剂信号的精准切换。研究人员通过实时监测LESPH及其对照体系在双重刺激响应过程中的弛豫特性变化，揭示了该纳米探针通过"稀疏组装-分散-紧密聚集"的双次顺序结构转变过程中，成功实现"OFF-T1增强-T2增强"的双次顺序信号演化，为肿瘤MRI诊断提供了全新的时空维度对比调控策略（图3）。

图3. LESPH的驰豫性能表征。

在体内实验中，以荷瘤小鼠为模型对其进行验证，尾静脉注射LESPH后，EPR效应使其递送至肿瘤，肿瘤微环境的弱酸性会率先快速“激活”LESPH的T1增亮信号，接着，肿瘤细胞内高浓度的GSH继续发挥作用，它会慢慢激活LESPH的T2变暗信号，这种在不同时间尺度上的T1和T2对比增强，就像给肿瘤诊断上了“双保险”，极大地提高了诊断的准确性（图4）。

图4. 细胞及荷瘤小鼠MRI验证。

考虑到实际应用中可能出现的干扰因素，如体内的脂肪、空气等会产生类似造影剂的信号，干扰诊断结果。为此，研究人员进一步构建了体外植入脂肪和空气的荷瘤小鼠模型。令人惊喜的是，LESPH凭借其独特的时间分辨对比增强特性，能够有效区分肿瘤与这些干扰因素，大大提高了肿瘤诊断的准确性，真正做到让肿瘤“无所遁形”（图5）。与现有的响应型MRI造影剂相比，LESPH的优势明显。它的顺序双响应特性及时间分辨对比增强功能，使其能够更好地排除内源性伪影的干扰，提高诊断的特异性和准确性。

图5. 体外植入脂肪及空气荷瘤小鼠MRI验证。

该研究论文第一作者为课题组博士生芦忠忠，通讯作者为中科院苏州纳米所曹翼副研究员、裴仁军研究员、张晔副研究员。本研究得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225002327