低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的危险因素。尽管目前针对LDL-C有多种治疗选择，如他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，但既往研究发现，在ASCVD患者中，即便使用他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗，LDL-C的达标率也仅约为60%。此外，即便LDL-C达标的患者，其心血管残余风险依然存在，尤其在甘油三酯水平较高的患者中，该问题更为突出。

甘油三酯水平升高也是冠心病的独立危险因素，载脂蛋白C3（APOC3）是调控甘油三酯代谢的关键蛋白，已有多项研究证实，APOC3抑制剂可显著降低甘油三酯与致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。然而，尚不明确其长期心血管获益，及其与现有降LDL-C药物的协同效应。

近期，发表在JAMA Cardiology的一项研究结果证实，当相当于ApoB降低1个单位时，基于遗传因素预测的APOC3和PCSK9水平较低（两个靶点均影响ApoB）对冠心病风险的降幅相似，风险分别降低了30%和29%。此外，APOC3与LDL-C相关靶点水平同时较低，冠心病风险进一步降低，且呈叠加效应。北京大学第三医院花欣炜研究员、唐熠达教授为论文共同通讯作者。

研究团队指出，未来需要开展更多研究，以进一步探索针对这些靶点的联合治疗潜力，特别是针对那些无法通过现有降脂疗法达标的高危患者。

截图来源：JAMA Cardiology

该研究使用了英国生物样本库的数据，纳入超过40.1万例的受试者（女性为54.0%）数据，这些受试者的平均年龄为56.9岁，彼此无亲属关系且具有完整的基因分型数据。基线时，受试者的平均LDL-C水平为3.58 mmol/L（边缘升高），中位甘油三酯水平为1.50 mmol/L（理想水平）。

研究团队首先使用孟德尔随机化设计，评估了三个血脂靶点——APOC3、PCSK9和HMGCR（他汀类药物靶点）基于遗传因素预测的水平与血脂和脂蛋白，以及临床结局之间的因果关联。在2×2析因孟德尔随机化研究中，研究团队进一步评估了基于遗传因素预测的APOC3水平与LDL-C靶点（即PCSK9和HMGCR）同时降低对血脂变化的影响，以及对冠心病和2型糖尿病风险的影响。

• 血脂和脂蛋白指标包括：总胆固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、载脂蛋白B（ApoB）和载脂蛋白A（ApoA）。

• 残余胆固醇的计算方法：总胆固醇减去HDL-C和LDL-C。

研究的中位随访时间为12.5年，共记录25199例冠心病病例（其中新发病例16655例，既往病例8544例），2型糖尿病病例30189例（其中新发病例23262例，既往病例6927例）。

结果显示：

• 与基于遗传因素预测的较高APOC3水平的受试者相比，较低APOC3水平的受试者甘油三酯、LDL-C、总胆固醇、残余胆固醇、ApoA等指标更低，HDL-C水平更高。此外，基于遗传因素预测的较低HMGCR和PCSK9水平，则分别与总胆固醇、残余胆固醇、LDL-C和ApoB水平较低相关。

• 基于遗传因素预测，较低APOC3水平与冠心病降低4%（OR 0.96，95% CI，0.93~0.98）、2型糖尿病风险降低3%（OR 0.97，95% CI，0.95~0.99）相关；较低HMGCR和PCSK9水平分别与冠心病风险降低3%（OR 0.97，95% CI，0.95~1.00）和6%（OR 0.94，95% CI，0.91~0.96）相关，而较低HMGCR水平则与2型糖尿病风险增加5%相关（OR 1.05，95% CI，1.02~1.07）。

• 当相当于ApoB每降低1个单位（10 mg/dL）时，基于遗传因素预测的APOC3和PCSK9水平较低（甘油三酯和LDL-C中均含有ApoB，因此这两个靶点降低均与ApoB降低有关），冠心病风险降幅相似，分别降低了30%和29%（APOC3：OR 0.70，95% CI，0.59~0.83；PCSK9：OR 0.71，95% CI，0.65~0.77）。

2×2析因孟德尔随机化分析结果显示：

• 总体而言，三个血脂靶点——APOC3、PCSK9和HMGCR的水平两两同时降低，对各项血脂降幅的影响更大，且呈线性叠加关系。

• 基于遗传因素预测的APOC3和PCSK9水平较低，在降低冠心病风险方面存在叠加效应，APOC3较低、PCSK9较低分别与冠心病风险降低4%和7%有关，而两者同时较低，与风险降低10%相关（APOC3：OR 0.96，95 CI，0.92~0.99；PCSK9：OR 0.93，95% CI，0.90~0.97；同时降低：OR 0.90，95% CI，0.86~0.93；协同作用P=0.73）。

• 基于遗传因素预测的HMGCR水平较低也与冠心病风险降低3%相关（OR 0.97，95% CI，0.94~1.01），当与APOC3水平同时降低时，则与冠心病风险进一步降低7%相关（同时降低：OR 0.93，95% CI，0.90~0.97）。

• 基于遗传因素预测的较低HMGCR水平与2型糖尿病风险增加5%相关，而基于遗传因素预测的APOC3和HMGCR水平同时降低对2型糖尿病风险并不存在明显影响（同时降低：OR 1.01，95% CI，0.98~1.05）。研究团队指出，未来需要进一步开展临床试验，来探索针对这两个治疗靶点的药物组合在糖尿病或糖耐量受损患者中的安全性。

总之，当同时降低甘油三酯治疗靶点（APOC3）水平和LDL-C治疗靶点（PCSK9和HMGCR）水平时，与降低冠心病风险相关且具有协同效应。

研究团队指出，该研究提示，相较于单药疗法，降低APOC3水平与降低LDL-C相关靶点水平的联合治疗，在改善血脂水平及降低冠心病风险方面有望带来更显著的获益。

参考资料

[1] Wang W, Li R, Song Z, et al. Joint Associations of APOC3 and LDL-C–Lowering Variants With the Risk of Coronary Heart Disease. JAMA Cardiol. Published online March 19, 2025. doi:10.1001/jamacardio.2025.0195 

[2] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年） [J] . 中华心血管病杂志, 2023, 51(3) : 221-255.