结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，约4%至7%的转移性结直肠癌患者存在DNA修复缺陷，包括微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。这类患者对传统化疗和靶向治疗的反应不佳，预后较差，近年来，免疫检查点抑制剂的出现为这类患者带来了新的希望，其中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）联合使用，在非随机研究中显示出对MSI-H或dMMR转移性结直肠癌的显著疗效。CheckMate 8HW试验是一项正在进行中的3期、多中心、开放标签、随机试验，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药或化疗相比，在MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

方法

CheckMate 8HW试验是一项3期、多中心、开放标签、随机试验，纳入患者年龄18岁或以上，诊断为不可切除或转移性结直肠癌，存在MSI-H或dMMR状态（由当地检测确认），具有可测量病灶，ECOG评分0或1，既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗。既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗的患者，按照2:2:1的比例随机分配至以下三组：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药组、化疗组（研究者选择的化疗方案，可联合或不联合靶向治疗）；既往接受过两次或两次以上针对转移性疾病的全身治疗的患者，按照1:1的比例随机分配至以下两组：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药组。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组：纳武利尤单抗240mg + 伊匹木单抗1mg/kg，静脉注射，每3周一次，共12周，随后单用纳武利尤单抗480mg，静脉注射，每4周一次。纳武利尤单抗单药组：纳武利尤单抗240mg，静脉注射，每2周一次，共12周，随后单用纳武利尤单抗480mg，静脉注射，每4周一次。化疗组：研究者选择的化疗方案，可联合或不联合靶向治疗。主要终点为在中心确认的MSI-H或dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗相比的无进展生存期。在既往未接受过全身治疗的转移性疾病患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗单药相比的无进展生存期。次要终点为总生存期、由研究者评估的无进展生存期、由盲法评估的无进展生存期、客观缓解率。

研究结果

无进展生存期结果（主要分析）与化疗相比，纳武利尤单抗加伊匹木单抗组的无进展生存期显著更好（两组无进展生存期差异的 P 值 <0.001，使用双侧分层对数秩检验计算）；24 个月无进展生存率为 72%（95% 置信区间 [CI]，64 至 79），而化疗组为 14%（95% CI，6 至 25）。在 24 个月时，限制平均生存时间在使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗组的患者中比化疗组长 10.6 个月（95% CI，8.4 至 12.9），这与无进展生存期的主要分析结果一致。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的不良事件发生率与已知的安全特征一致，化疗组的3级或4级治疗相关不良事件发生率更高（48% vs. 23%），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中有2例治疗相关死亡（心肌炎和肺炎各1例）。

 

结论

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著优于化疗，能够显著延长未经治疗的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者的无进展生存期，并改善生活质量，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性和耐受性良好，这些结果支持了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为MSI-H或dMMR转移性结直肠癌一线治疗的方案。

原始出处

Andre T, et al. 2024. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High Metastatic Colorectal Cancer. New England Journal of Medicine 391:2014-2026.