01 病史介绍
患者女，18岁，以“间断性腰痛半年，加重1月”为主诉。半年前无明显诱因出现间断性腰痛，无双下肢放射痛，症状时轻时重；1月前因劳累后感腰痛症状加重，伴双下肢麻木无力，自服止痛药物治疗效果差。当地医院影像学示L1、L4、L5、骶骨、髂骨及周围软组织病变，考虑嗜酸性肉芽肿？，为了解肿物性质来我院就诊。既往体健。
02 专科检查
右腋后、右乳腺外上象限、右胫骨近端外侧均可触及一肿物，大小不等，较大者约3x2.5cm，隆起于表皮；骶尾部可触及一肿物，直径约10cm，边界不清，稍隆起于皮肤，皮温正常，压痛（+）。各肌群肌力V级，肌张力正常。
03 辅助检查
PET-CT示：
1.骶尾骨巨大软组织肿块影，PDG代谢不均匀性活跃，局部虫噬样骨质破坏伴周围软组织形成，分界不清，病灶向外生长侵犯左侧臀中肌、臀大肌，向前突入盆腔，多考虑骨原发性肿瘤（脊索瘤？或其他？）侵及邻近肌肉可能。
2.L2椎体周围、L3椎体后方、L4椎体附件、L5椎体右不规则软组织影，代谢活跃，部分病灶侵入椎管内。
3.肋骨多发骨转移可能。
4.多部位淋巴结继发恶性肿瘤转移；后行左侧臀部肿物穿刺活检术。
04 大体所见
左侧臀部肿物穿刺活检术：
左臀部肿物：送检灰白灰红条索状组织10条，长0.4cm-1.2cm，直径0.1cm，全取。
05 镜下形态
组织内见呈成片或巢片状分布增生的上皮样细胞，细胞轻度到中度异型性，核圆形或椭圆形，部分核不规则、扭曲，核分裂像活跃（＞5个/10HPF），可见片状、多灶坏死，部分肿瘤细胞胞浆可见空泡，局灶胞质嗜酸性，似横纹肌样细胞，缺乏脊索瘤常见的分叶状结构、“空泡状”细胞和黏液样基质。间质内可见散在的淋巴细胞、浆细胞等炎细胞。
图1：低倍镜（5 x），上皮样的肿瘤细胞呈圆形或椭圆形弥漫性生长，局灶呈横纹肌样形态，伴周围片状坏死；
图2，3：中倍镜（20 x），肿瘤细胞胞浆透亮、少许空泡状，部分区域肿瘤细胞胞浆嗜酸性；少量淋巴细胞、浆细胞分布；
图4：高倍镜（40 x），肿瘤细胞部分细胞核偏位、核仁不规则，部分呈环状；局灶可见病理性核分裂；
06 免疫组化结果
肿瘤细胞弥漫强表达广谱CK（图5）、转录因子Brachyury（图6），局灶表达CD38和CD138，不表达Vimentin、SOX-10、S-100、CD34、Pax-8、Desmin、LCA、CD30、SALL4、CD1α、SMA、TTF-1、GATA-3，可见SMARCB1/INI-1核表达缺失（图7），肿瘤细胞Ki-67阳性增殖指数较高，约60%。
图5 肿瘤细胞弥漫表达CK；EnVision法 中倍放大；
图6 肿瘤细胞核弥漫表达Brachyury；EnVision法 中倍放大；
图7 肿瘤细胞INI-1蛋白核表达缺失；周围少量淋巴细胞及内皮细胞为阳性对照；EnVision法 中倍放大；
07 病理诊断
（左臀部肿物）SMARCB1/INI-1缺失的差分化脊索瘤（Poorly Differentiated Chordoma，PDC）。
讨 论
01 定义
定义 PDC是一种伴有脊索分化的差分化肿瘤，通常发生于中轴骨，特征是有SMARCB1的表达缺失。
ICD-O编码：PDC：9370/3
02 临床特征
脊索瘤（Chordoma）是临床少见的生长缓慢、侵袭性的骨肿瘤，主要发生于中轴骨，特别是颅底、脊椎、骶骨部位，起源上与胚胎脊索残余有关。脊索瘤最常见的临床症状是疼痛及部位周围神经病变。发病年龄上以成年人为主，罕见发生于儿童及年轻人。第五版WHO软组织和骨肿瘤分类中将脊索肿瘤分为4个类型：良性的脊索细胞瘤（Benign notochordal cell tumor）、经典型脊索瘤（Conventional chordoma）、去分化脊索瘤（Dedifferentiated chordoma）、差分化脊索瘤（Poorly Differentiated Chordoma，PDC），并认为PDC是具有SMARCB1/INI-1缺失的特殊类型脊索瘤。PDC主要发生于儿童与青少年，平均发病年龄9.7岁，女性患者大约是男性患者的2倍，以中颅底为常见的发病部位，尤其是斜坡，肿瘤平均直径4.3 cm(1. 5～12 cm)。目前，该病文献报道不足100例。
03 影像学特征
CT 扫描主要表现为边界尚清地图样骨质破坏，伴高密度或等密度软组织肿块，部分伴有钙化，发生于斜坡的病变可以延伸至颈椎；头颅MRI扫描，T1和T2加权像肿瘤呈不均匀结节性信号影，增强后呈中等或显著不均匀强化，部分明显强化伴蜂窝状低信号影。
04 病理学特征
1. 大体特征：
肿瘤大小直径从2cm到＞10cm不等，大多数直径在5cm左右。切面呈灰红、灰白色，质中，局灶见出血及坏死，局部见骨组织，质硬。
2.镜下表现：
低倍镜下见肿瘤边界不清，侵袭性生长，被纤维组织增生分隔为小叶状，成片实性或巢团状分布增生的上皮样、横纹肌样细胞，部分呈梭形，缺乏脊索瘤常见的分叶状结构、较大的“空泡状”细胞和黏液样基质，个别病例形态类似经典脊索 瘤。高倍镜下肿瘤细胞轻度到中度异型性，核圆形或椭圆形，部分核不规则、扭曲，核分裂像活跃[可达12个/10HPF]，可见片状、多灶坏死，少部分肿瘤细胞胞浆可见空泡，局灶胞质嗜酸性，似横纹肌样细胞；另外局部见卵圆形细胞区，呈漩涡状排列，似脑膜瘤形态；个别病例见幼稚骨组织化生，间质内可见散在的淋巴细胞、浆细胞等急慢性炎细胞浸润。
3.免疫表型：
PDC表达经典脊索瘤常见免疫标志物，如广谱蛋白CK、EMA、S-100蛋白及波形蛋白，以及脊索瘤特异性及灵敏的标志物Brachyury，伴有特征性的SMARCB1/INI1 核表达缺失；其中Brachyury对各型脊索肿瘤的诊断有高度特异度和灵敏度。P53蛋白可高表达，Ki-67阳性增殖指数范围10%-60%。通常不表达GFAP、Oligo-2、STAT-6、PR、SSTR2A、D2-40、Desmin。
05 分子遗传学
SMARCB1/INI1基因位于染色体 22q11. 2，是SWI/SNF复合物的主要核心亚基。在ATP依赖性染色质重塑中起作用，从而调控基因表达，参与多种恶性肿瘤发生，也被命名为SMARCB1/INI1缺失性肿瘤，如上皮样肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘膜瘤、差分化脊索瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（AT/RT）等。不同于AT/RT的SMARCB1/INI1基因位点上点突变，PDC则为由SMARCB1位点所在的22q纯合性或杂合性缺失导致的SMARCB1失活。一些研究显示，SMARCB1缺失是经典型脊索瘤早期发生事件，可以通过基因组学改变（如基因组倍增）进展为PDC。文献报道，PDC存在EWSR1基因的纯合/杂合性缺失，可与SMARCB1共缺失。DNA甲基化分析显示，PDC不同于经典型脊索瘤和AT/RT，而是具有独特的DNA甲基化谱系特征的独立肿瘤实体。其他的遗传学改变包括包括TBXT拷贝获得、单核苷酸变异(single nucleotide variation，SNV)等。
06 治疗与预后
PDC临床上主要是手术、放射、化疗相结合的方法治疗。相比成人发生的脊索瘤，PDC更具有侵袭性、预后差，并具有高病死率。由于报道的病例较少，需要更多的病例研究探寻有效的治疗策略。
07 鉴别诊断
需要与INI-1缺失性肿瘤及脊索瘤其他类型等鉴别，主要肿瘤如下：
（1）儿童AT/RT：与发生颅底的AT/RT相鉴别，AT/RT可见原始神经外胚层成份及横纹肌样成份相混合，通常表现为多向分化，上皮样成份相对较少。免疫组化上都存在SMARCB1/INI1的缺失，但Brachyury核阳性表达有助于二者鉴别。
（2）去分化脊索瘤：组织学上可见双相分化，由经典型脊索瘤和高级别梭形细胞肉瘤组成，肉瘤区域界限较清晰，转化突然；免疫组化二者也不同，因此组织形态学加免疫组化或分子检测可以鉴别二者。
（3）经典型脊索瘤：典型的分叶状结构，肿瘤细胞呈片状、条索状分布于黏液样基质中。常常见到“泪滴状”细胞形态，胞质空泡样、脂肪细胞样，免疫组化无SMARCB1/INI1的缺失。因此，组织学形态和免疫组化可将二者鉴别。
（4）上皮样肉瘤：组织学呈肉瘤样形态，表达上皮标记物，如广谱CK,EMA，及Vimentin，但Brachyury核阴性表达，可以鉴别。
（5）上皮样恶性外周神经鞘膜瘤：常见于成人的四肢近端和躯干，罕见于颅底，67%的病例存在SMARCB1/INI1 表达缺失，S-100蛋白多为弥漫性表达、不同程度的GFAP和 EMA阳性、广谱CK和 Brachyury核阴性表达可以帮助鉴别。
（6）儿童脑膜瘤：要与发生在颅底的脑膜瘤鉴别，二者在免疫组化和分子上不同。脑膜瘤常表达EMA、PR及SSTR2a而CKpan、Brachyury为阴性。分子上脑膜瘤可有P16缺失、TERT和NF基因突变，但无SMARCB1基因改变。
（7）其他骨或软组织的梭形细胞肿瘤：通常无经典型脊索瘤的“泪滴样”细胞和黏液软骨样间质等成份，一般不表达广谱CK、EMA、Brachyury，但分子检测常常伴有基因断裂和重排，可以鉴别二者。
*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。
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