近年来，针对晚期肝细胞癌（HCC）的多款靶向药物、免疫药物以及联合疗法不断涌现并取得突破性进展，患者的预后明显改善，生存时间得到显著延长，晚期HCC的系统治疗进入靶免治疗时代。
近期，东部战区总医院刘秀峰教授分享了HCC靶免治疗新征程。肝癌在线特将精华整理成文，供临床医生参考。
一、靶免联合策略在HCC辅助治疗中的应用
2019年11月23日，关于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）的IMbrave150研究结果首次在ESMO Asia公布，从此掀开了靶免联合治疗的序幕。
2023年ASCO年会和2023年AACR会议公布的关于肝癌术后辅助治疗的IMbrave050研究结果，是国际上HCC辅助治疗的首个达到主要终点的Ⅲ期研究。结果显示，在根治性切除或消融后HCC复发高风险患者中，与主动监测相比，T+A方案的辅助治疗改善了患者的无复发生存期（RFS）。
刘秀峰教授指出，虽然上述研究带来向好的结果，但目前仍不足以断定靶免治疗已经进入HCC辅助治疗的实质阶段。该研究中的三个关键词，分别为“主动监测”、“高风险”和“根治术”。
第一，我国与欧美国家在术后高危复发因素上存在细微差别，在术后辅助治疗上自然也会存在一些细微差别。
第二，东西方在肝癌根治术的方法选择上也存在差异。我们尚不清楚根治性切除或消融是否会对患者后续T+A的治疗产生影响。
第三，IMbrave050研究在对照组选择时，将“主动监测”作为对照组，这一对照组的选择是否科学有待商榷。
如图1所示，仔细挖掘这些患者的基线特征数据可以发现以下几个要点：
①众所周知，靶免治疗在HBV相关HCC患者中的疗效更好，但是该研究的亚组分析结果并未显示出T+A方案在治疗HBV相关HCC疗效中的优势。
②在HCC根治术的选择上，似乎消融比根治性切除得到了更好的效果，这可能与免疫微环境的改造相关。
③TACE治疗会影响靶免治疗的效果，从辅助治疗的角度看，在接受TACE治疗后，是否还需要靶免治疗，也是一个重要的问题。
图1. IMbrave050研究的亚组分析
二、靶免联合策略在中期HCC患者中的应用
中期HCC的研究和临床试验设计遇到以下三个问题：
1）中期HCC的异质性：由于不同指南对中期HCC的治疗有不同的推荐意见（图2），导致各研究之间的横向比较较为困难。此外，中期HCC在肝功能储备、肿瘤大小和肿瘤数量方面具有极强的异质性。
2022版BCLC指南根据肿瘤负荷和肝功能情况将又BCLC-B期患者分为3组。第1个亚组是指界限清楚的HCC，如果这些患者符合“肝移植扩展标准”，可以选择肝移植。第2个亚组是无法移植，但门脉血流良好，肿瘤界限清晰，选择性进入肿瘤供血动脉有可行性的患者，这部分患者建议行TACE。如果患者既不符合“肝移植扩展标准”也不符合TACE标准，则应考虑进行系统治疗。第3个亚组是指弥漫性肝癌，肝脏广泛受累，这些患者不能从TACE中获益，推荐首选系统治疗。
图2. 不同指南对中期HCC治疗的推荐意见
2）局部治疗手段的选择：TACE和经导管肝动脉灌注化疗（HAIC）均是治疗中期HCC的手段[1]。在后续进行靶免治疗时，该如何选择治疗药物呢？研究[2]显示HAIC治疗后序贯仑伐替尼和PD-1可以达到更好的效果。
3）靶免序贯局部治疗的时间点：越来越多的证据表明，高肿瘤负荷会影响靶免治疗的疗效[3]。局部治疗可以减轻肿瘤负荷，在什么时间点选择靶免序贯局部治疗也是一个重要的问题。
三、靶免治疗方案的选择
如图3所示，目前靶免治疗的方案包括“T＋A”组合、“双达”组合、“双艾”组合、“双免”组合、“可乐”组合等。如何选用这些治疗手段呢？图4所示的流程图或许可以为我们提供一些参考。
图3. 目前的靶免治疗方案
图4. 靶免治疗方案的选择
在一线靶免治疗已经取得了较好的疗效时，如何推进二代靶免治疗也是目前的重要问题。
在美国芝加哥召开的2023年ASCO年会上，一项“Tiragolumab+Atezolizumab+Bevacizumab治疗不可切除，局部晚期或转移HCC的Ib/II期随机对照研究：MORPHEUS-Liver”的研究结果正式发表。
结果显示，经研究者确认的RECIST 1.1标准的ORR为42.5% vs. 11.1%，mRECIST标准的ORR为55.0% vs. 16.7%。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）系共抑制分子之一，大多数已知的免疫检查点和它的配体之间一般是一对一或一对多的关系，而TIGIT则不同，它与CD226、CD96、CD112、CD155之间保持着一种“多对多”的关系。这是否暗示二代ICI时代的真正到来，暂且不敢妄下结论（III期研究IMbrave 152计划开展），但一定是 HCC免疫治疗领域的风向标。
参考文献
[1] Yuen V W, Wong C C. Hypoxia-inducible factors and innate immunity in liver cancer[J]. J Clin Invest, 2020, 130(10): 5052-5062.
[2] Fu Y, Peng W, Zhang W, et al. Induction therapy with hepatic arterial infusion chemotherapy enhances the efficacy of lenvatinib and pd1 inhibitors in treating hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis[J]. J Gastroenterol, 2023, 58(4): 413-424.
[3] Dall'Olio F G, Marabelle A, Caramella C, et al. Tumour burden and efficacy of immune-checkpoint inhibitors[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(2): 75-90.