本研究旨在评估临床I期ALK重排肺腺癌根治性手术后的预测和预后因素。此外，研究者试图将这些因素与ALK野生型患者的外部队列进行比较。研究者对接受解剖性切除和根治性淋巴结清扫术的临床T1-2 N0期、ALK重排的肺腺癌患者进行了一项多中心、回顾性病例对照分析。数据收集自5家大型肿瘤中心。还分析了ALK野生型患者的外部队列以作对比。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用多变量Cox回归分析确定预后因素。
在2016年1月至2022年12月期间，共有63例ALK重排的肺腺癌患者被纳入研究。高级别肿瘤（G3）与肿瘤分期升高显著相关（优势比 = 3.904，P = 0.04）。分期升高且接受辅助治疗的患者，其无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均得到显著改善[分别为风险比（HR） = 0.18，P = 0.0042；HR = 0.24，P = 0.0004]。实体型或微乳头型组织学亚型与更差的DFS独立相关（HR = 3.41，P = 0.022）。与435例ALK野生型患者进行对比显示，ALK重排组的DFS更差（HR = 2.09，P = 0.0003）。ALK重排患者出现淋巴结分期升高、全身性复发以及脑部复发的比率更高。
临床T1-2 N0期、ALK重排的肺腺癌是一种侵袭性疾病，对淋巴结和脑部有特定的亲和性。高级别肿瘤可预示淋巴结分期升高。辅助治疗能显著改善分期升高患者的无病生存期和总生存期，这突显了在这一患者群体中开展个性化术前分期及术后管理的必要性。
研究背景
早期非小细胞肺癌（NSCLC）的5年总生存（OS）率为80%，手术仍是标准治疗方法。然而，5年复发率仍然较高。迄今为止，早期NSCLC最令人信服的预后因素仅限于临床和组织学特征，如肿瘤大小、淋巴结受累、肿瘤分级和组织学亚型。尽管肿瘤分子谱有了新的进展，但其在常规临床实践中的应用仅限于转移性肿瘤。因此，不同分子谱在早期背景下的预后影响仍需确定。
ALK重排是一种罕见的疾病，约占所有NSCLC的4-5%。最近，ALINA试验比较了2年辅助治疗阿来替尼与含铂化疗，结果显示酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改善了DFS和中枢神经系统疾病复发率。除了ALINA试验之外，ALK重排的肿瘤特征主要在转移性肿瘤中进行研究。因此，应更注重早期阶段的分析，以全面了解影响这种罕见疾病预后的因素。
本研究旨在分析临床I期ALK重排肺腺癌患者淋巴结转移的预测因素及预后影响因素，这些患者接受了根治性手术。此外，研究者将其结果与外部ALK野生型（WT）患者队列的结果进行了比较，以检验本研究的结果。
研究结果
ALK重排人群的临床和病理特征：
在2016年1月至2022年12月期间，从5家大型医疗中心共收集了63例已接受切除手术、临床N0期（cN0）且伴有ALK重排的肺腺癌（LUAD）患者。其临床及病理特征详见表1。确诊时的中位年龄为60岁（IQR 47-71）。据报告，有30例患者（47.6%）有吸烟史，26.9%的患者既往患过癌症。所有患者在术前分期时均为cN0期，其中46例（73.0%）为临床T1期疾病。手术更多地在右侧进行（占68.2%），而且大多数患者接受的是肺叶切除术（85.7%），而非肺段切除术。所有患者均按照指南接受了根治性系统性淋巴结清扫术，至少清扫了4个淋巴结站，清扫淋巴结的中位数为12（7-31）。手术后，所有患者均呈现腺癌的组织学特征，其中最常见的组织学亚型为实体型或微乳头型。
表1
ALK重排人群中淋巴结分期上调的预测因素：
总体而言，25例（39.73%）患者出现了淋巴结分期升高，其中最常见的情况是单发转移。12例患者存在N1期疾病，还有13%的患者同时患有纵隔淋巴结疾病，其中4例出现跳跃转移。在25例分期升高的患者中，16例接受了以铂类为基础的辅助化疗，且大部分（87.5%）是以顺铂为基础的化疗。如图1所示的多变量分析中，导致具有统计学意义的分期升高率的变量是疾病的高级别（G3）（优势比=3.904，95%CI 1.047 - 14.555；P = 0.042）。
图1
ALK重排人群的生存分析和预后因素：
整个队列的中位随访时间为36.3个月。总体来看，在ALK重排的患者群体中，有28例患者出现复发，其中仅有5例（17.8%）为局部区域复发，9例患者出现脑部复发。研究者未发现分期升高组和未升高组在DFS方面存在差异。然而，与未接受辅助治疗的分期升高患者相比，接受了辅助治疗的分期升高患者的DFS有显著改善（HR=0.18，95%CI 0.05 - 0.66，P = 0.0042）。多变量分析发现，微乳头型或实体型组织学亚型（HR=3.41，95%CI 1.191 - 9.8，P = 0.022）与更差的DFS独立相关。
在随访期间，共有13例患者死亡，其中11例为癌症相关死亡。根据DFS的结果，OS分析显示，接受了辅助治疗的分期升高患者的生存期有统计学意义上的显著改善（HR=0.24，95%CI 0.10 - 0.84，P = 0.0004）。通过多变量分析，研究者发现辅助治疗的实施与更好的OS相关（HR=0.049，95%CI 0.0066 - 0.36，P = 0.003）。
与外部ALK野生型队列的比较：
共有435例患者被纳入ALK WT队列。与ALK重排队列相比，ALK WT队列中年龄＞65岁的患者比例显著更高（P = 0.0001），G3级肿瘤的发生率更低（P = 0.043），实体型或微乳头型组织学亚型的发生率也更低（P = 0.021，图4）。此外，在ALK WT队列中，淋巴结分期升高的比率明显更低（P ≤ 0.0001；图2）。在ALK WT队列中，最常见的突变发生在KRAS基因上（n = 136，占30%）。
图2
图4
关于生存分析，发现ALK重排组的DFS明显更差（HR=2.09，95%CI 1.38 - 3.16，P = 0.0003，图3A），但两组之间的OS并无显著差异（P = 0.1，图3B）。依据分期升高情况所做的生存分析如图5所示。考虑到未分期升高组，与ALK重排队列相比，ALK WT队列的DFS有显著改善（HR=0.44，95%CI 0.25 - 0.76，P = 0.0028）。然而，根据ALK状态来看，在分期升高组中未观察到DFS方面的差异（P = 0.82）。与ALK WT队列相比，ALK重排组出现全身性（P = 0.001）和脑部（P = 0.0001）复发的比率明显更高（图5）。
图3
图5
在ALK重排队列中，与ALK WT队列相比，cT2期疾病患者（HR = 1.78，95%CI 1.23 - 2.60，P = 0.002）、淋巴结分期升高患者（HR = 1.78，95%CI 1.02 - 3.11，P = 0.044）以及ALK重排患者（HR = 4.47，95%CI 2.46 - 6.12，P ≤ 0.001）与更差的DFS显著相关，而KRAS野生型患者则显示出DFS得到改善（HR = 0.28，95%CI 0.17 - 0.44，P ≤ 0.001）。关于影响OS的因素，G3级肿瘤显示出OS明显更差（HR = 3.13，95%CI 1.76 - 5.6，P ≤ 0.0001）。
讨 论
在本研究中，研究者报道了一项针对ALK重排的临床I期LUAD的多中心综合分析。本研究结果显示，在ALK重排的患者队列中，未分化肿瘤（G3）更有可能出现意料之外的淋巴结疾病。尽管分期升高与未升高的患者之间并无显著差异，但辅助治疗的实施显著改善了ALK重排且分期升高亚组患者的DFS和OS。实体型或微乳头型组织学亚型与更差的DFS相关。相比之下，与ALK WT队列相比，在ALK重排队列中，辅助治疗的实施与OS的改善相关。
与ALK阴性的外部队列进行对比显示，ALK重排患者的DFS明显更短，而OS并无差异。此外，在比较未分期升高的ALK阳性患者与未分期升高的ALK阴性患者时，发现前者的DFS明显更差。相较于ALK阴性队列，ALK阳性队列的脑部和全身性复发率更高，其特征为G3级疾病、微乳头型或实体型组织学的占比更高，且患者年龄更年轻。另外，还发现ALK阳性组的淋巴结分期升高比率明显更高。
在许多肿瘤中，意外的淋巴结转移是一个公认的预后和预测复发的因素。然而，预测因素仍有待完善。在可切除的NSCLC诊疗格局全面重塑的背景下，需要对这种情况的处理方式给出明确的界定。此前的研究表明，疾病的更高分级能够预测意外的淋巴结转移，而本研究结果在ALK重排的患者队列中证实了这种关联性。分级是众所周知的预后因素，在术前活检中易于分析，在基线分期的决策过程中应着重加以考虑。
本研究的生存分析强调了辅助治疗在出现意外淋巴结疾病的患者中所起的关键作用。淋巴结分期升高但未接受辅助治疗的患者，其DFS和OS更短，这与针对各类NSCLC队列开展的其他研究结果相符。然而，从过往情况来看，基于铂类的化疗在辅助治疗背景中的应用由于其毒性以及与患者身体虚弱相关的问题而面临诸多限制。近年来，在可切除的NSCLC的治疗方面出现了根本性的变革，对新辅助和辅助治疗手段均产生了影响。考虑到ALINA试验的结果，在围手术期引入TKIs能够提高耐受性，并使更多患者可以接受辅助治疗。该试验对辅助性TKI与标准化疗进行了对比评估，结果显示阿来替尼组的DFS有显著改善。不过，关于在辅助治疗中联合使用TKIs与基于铂类的化疗这一决策仍存在争议，还需要开展进一步的试验来研究针对存在不良预后因素的早期驱动基因阳性NSCLC患者的这种全身性治疗强化手段。在ALK重排患者队列中观察到的较高分期升高比率突显了在可行的情况下，在术前活检时评估分子特征的至关重要性。手术前掌握这一信息能够为内科及外科治疗方案的更好规划提供依据。鉴于分期升高比率较高，将这些患者排除在亚肺叶切除手术之外似乎是合理的。要更好地理解在此种情况下如何优化局部疾病控制，还需要更多的数据支撑。
关于影响预后的因素，与ALK WT队列相比，实体型和微乳头型组织学亚型在ALK重排队列中都与更差的DFS相关。这些特征的预后意义此前已由李等人在一组N1 - 2期NSCLC患者中进行过探究，结果显示微乳头型和实体型组织学形态与更差的生存结局之间存在显著关联。此外，Ashok Kumar等人证实，这些形态常常与基因变异相关联。本研究结果证实了这些结论，在ALK重排的患者队列中，实体型和微乳头型组织学形态的发生率较高，且其与更差的DFS呈现出显著的相关性。
关于与ALK WT队列的对比，总体而言，这些结果表明ALK重排的肿瘤更具侵袭性，即便处于早期阶段亦是如此。尤其值得注意的是，明显更高的淋巴结分期升高比率突显出ALK重排患者更倾向于通过淋巴结进行扩散；因此，应当采取更具侵袭性的淋巴结分期手段。此外，ALK重排患者表现出更频繁的侵袭性特征，这强调了即便在早期阶段也应考虑实施全身性与局部性相结合的综合治疗，特别是随着新型TKIs的引入。事实上，尽管在Ib期使用辅助治疗仍存在争议，但多项研究表明，在复发高风险的NSCLC人群中，辅助治疗有着明显的生存获益。
生存情况对比证实了这一趋势。实际上，ALK重排患者的DFS比ALK WT患者更差，但OS并无差异。在过去的二十年里，针对ALK重排患者复发后的全身性治疗手段有了显著拓展，与标准化疗相比，这使得患者的生存期得到了持续改善。正如本研究结果所表明的那样，这可能会对OS产生重大影响。
包含组织学及生物学特征在内的多变量分析，突显了ALK重排、KRAS突变与更差的DFS之间的关联。根据这些结果，并且与研究者此前针对不同队列开展的研究类似，对早期肿瘤进行全面的分子分析应成为常规操作的一部分，以便更好地对患者进行分层，进而提供最佳的围手术期治疗方案。
对复发模式的分析证实了转移情况中脑部和全身性复发可能更为普遍的趋势。这些研究结果表明，对于已切除的ALK重排肿瘤，需要开展个性化的随访，重点在于对中枢神经系统进行更全面的基线评估以及术后分期。
局限性
有几项局限性需要承认。首先，本研究采用的回顾性非随机设计引入了潜在的选择偏倚。尽管这是一个针对ALK重排的早期LUAD这类罕见疾病患者的多中心队列，但不同中心以及随着时间推移在诊断和治疗管理方面的差异可能会对研究结果产生影响。该患者队列选取的时间范围是2017年至2022年，在此期间，诊断和治疗方案，尤其是术后管理方面有了显著的发展变化。不过，研究纳入的均是在NSCLC管理方面有着丰富专业知识的大学和研究机构，确保了患者能够根据当时的标准接受到最恰当的治疗。
此外，研究者认识到本研究相对较小的样本量（n = 63）限制了部分研究结果的可靠性，尤其是在多变量分析中，研究者谨慎地限制了变量的数量。虽然研究者承认这一局限性，但减少已知会影响结果的变量将会损害研究结果的临床相关性。这一点在方法部分有更详细的阐述，并且研究者已经基于临床相关性和先前的证据为变量选择提供了依据。
此外，ALK WT队列包括具有不同分子谱的患者，这可能会在比较分析中引入偏倚。然而，研究者进行了多变量分析，按分子谱分层，证实了本研究发现的一致性。
研究者承认这项研究的随访时间相对较短，主要是因为ALK检测最近才成为常规临床实践。因此，长期数据仍然有限。研究者强调了其正在努力延长该队列的随访时间，以加强未来的发现并评估诸如5年生存率等结果。
尽管存在这些局限性，但本研究表明，即使在早期疾病中，ALK重排患者似乎也会出现更具侵袭性的疾病。这一发现提出了考虑和调查未来治疗升级的需要，无论是系统性的，辅助治疗的实施，还是局部的，通过评估这些患者的肺叶切除术而不是叶下切除术，即使在I期，也需要进一步的研究来解决这些重要的问题。
总之，本研究结果表明，临床T1-2 N0，ALK重排的肺腺癌是一种侵袭性疾病，对淋巴结和大脑有特定的趋向性，这导致了个性化的术前分期和术后管理，包括广泛的综合治疗，甚至在I期。
参考文献：
Gallina FT, Cecere FL, Tajè R, et al. Predictive and prognostic factors in patients with anaplastic lymphoma kinase rearranged early-stage lung adenocarcinoma. Eur J Cardiothorac Surg. 2024;66(5):ezae406. doi:10.1093/ejcts/ezae406
