三阴性乳腺癌指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌亚型的15%~20%。相比于其他类型的乳腺癌，三阴性乳腺癌分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发或远处转移，5年生存率不足15%，被称为“最毒乳腺癌”。既往研究发现，大约40%~83%的三阴性乳腺癌患者程序性死亡配体-1（PD-1）阳性表达，这意味在传统化疗基础上增加PD-1或PD-L1抑制剂，或可使患者获益。卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是一种人源化抗PD-1免疫球蛋白G4-κ单克隆抗体，在各类肿瘤亚型（包括三阴性乳腺癌）中显示出稳健的抗肿瘤活性和良好的耐受性。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了CamRelief试验3期结果，表明对于不同PD-1表达水平的早期或局部晚期三阴性乳腺癌患者，新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗的总体病理完全缓解率[pCR，定义为乳腺和淋巴结均无浸润性肿瘤（ypT0/Tis ypN0）]可达到56.8%，安全性可接受。该研究通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和范蕾教授。

JAMA发表的同期社论指出：“该研究为已有的临床假设提供了进一步的证据支持，即无论肿瘤PD-1表达状况如何，相比于单独化疗，免疫检查点抑制剂联合化疗可达到更好的病理完全缓解率”。

截图来源：JAMA

这是一项于2020年11月至2023年5月在中国40家医疗中心开展的随机、双盲、3期临床试验，纳入年龄18~75岁、经组织学检查确诊的2期或3期侵袭性三阴性乳腺癌女性患者441例。其中158例为3期；PD-1表达得分（CPS）＜1分59例、1~9分128例、＞10分254例。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗或安慰剂治疗。两组治疗方案分别为：

• 卡瑞利珠单抗组（222例）：新辅助免疫治疗（卡瑞利珠单抗，每2周一次，持续24周）+化疗（白蛋白结合型紫杉醇+卡铂，每4周一次，持续治疗16周，而后接受表柔比星+环磷酰胺，每2周一次，持续治疗8周），之后接受手术治疗，术后接受标准辅助治疗+卡瑞利珠单抗持续治疗1年（每2周一次）；

• 对照组（219例）：安慰剂+化疗（同前），之后接受手术治疗，术后根据临床实践和研究者判断接受辅助治疗（如化疗或放疗）；

研究结果显示，卡瑞利珠单抗组和对照组分别有89.2%和91.3%的患者接受了手术治疗，截至2023年9月，中位随访时间为14.4个月。卡瑞利珠单抗组达到pCR的患者比例显著高于对照组（56.8% vs. 44.7%，P=0.004）。在各项亚组中，研究人员也观察到一致的获益情况：

不同分期患者pCR率

• 2期联合和不联合卡瑞利珠单抗（60.8% vs. 48.6%）；

• 3期联合和不联合卡瑞利珠单抗（49.4% vs. 38.0%）；

不同PD-1表达患者pCR率

• CPS＜1分联合和不联合卡瑞利珠单抗（45.2% vs. 21.4%）；

• CPS 1~9分联合和不联合卡瑞利珠单抗（46.9% vs. 31.3%）；

• CPS≥10分联合和不联合卡瑞利珠单抗（64.6 vs. 56.7%）。

文章表示，本次研究纳入的晚期三阴性乳腺癌患者比例较大（3期占比35.8%），远高于过去IMpassion031（新辅助化疗联合阿替利珠单抗）和KEYNOTE-522（新辅助化疗联合帕博利珠单抗）研究的21.2%和24.9%。对于3期三阴性乳腺癌患者，本次研究联合或不联合卡瑞利珠单抗治疗的患者，pCR率分别为49.4%和38%，高于IMpassion031研究联合或不联合阿替利珠单抗的45%和23%。而在淋巴结受累亚组中，本次研究结果与KEYNOTE-522研究结果类似，其联合和不联合帕博利珠单抗治疗的患者pCR率分别为64.8和44.1%，但相比于本次研究，KEYNOTE-522研究的化疗方案中紫杉烷+卡铂的给药持续时间更短（12周 vs. 16周）、给药频率更高（每3周一次 vs. 每2周一次），再结合本次研究3期患者更多，因此可以推断化疗方案持续时间更长、给药频率更低或有助于进一步提高pCR率。从整体结果来看，本次研究结果证实了卡瑞利珠单抗与强化化疗方案联用可获得额外的益处，特别是疾病高风险患者，结果支持该方案作为治疗早期或局部晚期三阴性乳腺癌的潜在治疗新选择。

截至数据截止时，无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和无远端疾病生存期（DDFS）数据均未完全成熟，当前预估卡瑞利珠单抗组各项指标数据均优于对照组，但无显著统计学差异，具体而言：

• 预估18个月EFS率：86.6% vs. 83.6%；

• 预估12个月DFS率：91.9% vs. 87.8%；

• 预估12个月 DDFS率：91.9% vs. 88.4%；

JAMA同期社论指出，两组EFS、DFS和DDFS数据之间无显著差异，可能是由于随访时间较短，以及可用于分析的生存事件数量有限，未来需要有更长时间的随访数据来重新分析该研究的生存终点情况。目前，帕博利珠单抗联合新辅助化疗的方案已经被证实可改善高危三阴性乳腺癌患者的生存率，相信时间将会验证卡瑞利珠单抗是否也能达到同样的效果。

安全性方面，卡瑞利珠单抗组和对照组分别有89.2%和83.1%的患者报告了3级及以上不良事件，主要为白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低、贫血等。这一结果与既往KEYNOTE-533试验报道的帕博利珠单抗联合化疗结果类似。整体而言，安全性可控。

总之，本次研究结果显示，在含铂强化化疗的新辅助治疗方案中增加卡瑞利珠单抗，可显著改善pCR率。

参考资料

[1] Chen L, Li H, Zhang H, et al. Camrelizumab vs Placebo in Combination With Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment in Patients With Early or Locally Advanced Triple-Negative Breast Cancer: The CamRelief Randomized Clinical Trial . JAMA. Published online December 13, 2024. doi:10.1001/jama.2024.23560

[2] Joensuu H. Neoadjuvant Camrelizumab for Triple-Negative Breast Cancer. JAMA. Published online December 13, 2024. doi:10.1001/jama.2024.25927