大幅提高乙肝表面抗原转阴率!这次由siRNA疗法完成,发表在顶刊“新英格兰医学杂志”
医疗资讯网-妇科问诊
丙肝病毒感染,已经达到治愈;HIV感染所致的艾滋病,已经达到“带病毒、但不传染、不发病”;但乙肝却长期没有大的进展。
一方面,慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球性的健康问题,影响着近3亿人,增加患者患肝硬化、肝细胞癌以及肝外表现的风险,严重影响生活质量并可能导致早死。
目前的标准治疗方案,包括聚乙二醇干扰素的有限疗程治疗和终身的核苷或核苷酸类似物(NA)治疗,虽然能抑制病毒复制,但很少能实现功能性治愈,即治疗结束后24周内持续的HBsAg转阴和不可检测的HBV DNA。功能性治愈与降低肝细胞癌、肝硬化等风险相关,是治疗的主要目标。
为了提高转阴率,研究者正在探索新的治疗方法,包括Xalnesiran,这是一种针对HBV基因组的小干扰RNA分子,以及Ruzotolimod,一种TLR7激动剂,它们可能通过减少抗原负荷和恢复免疫反应来提高治愈率【1】。
2024年12月4日,由中国医生科学家侯金林、张文宏等主导的Piranga研究小组,在国际顶级医学期刊 New England Journal of Medicine 上发表题为 Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B 的研究论文 【2】。本研究旨在评估Xalnesiran单独或联合免疫调节剂的疗效和安全性,为慢性HBV感染者提供新的治疗选择,改善预后和生活质量。
研究发现,在通过NA治疗实现病毒学抑制的慢性HBV感染者中,Xalnesiran联合免疫调节剂治疗在治疗结束后24周内HBV感染者HBsAg阴转率可达到3%~23%,安全可控。
主要研究内容和结果
Piranga研究是一项多中心、随机、对照、适应性、开放标签的2期临床试验,旨在评估xalnesiran单药或联合治疗在慢性HBV感染者中的疗效与安全性。
研究由F. Hoffmann–La Roche发起。
全球共纳入159例年龄18~65岁的患者,这些患者均既往接受至少12个月的NA单药治疗,且在入组前6个月HBV DNA水平低于20 IU/ml,丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平不超过正常范围上限的1.5倍。患者被随机分为五组,分别接受不同剂量的xalnesiran单药治疗或联合ruzotolimod、聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN α-2a)的组合治疗,以及NA治疗(对照组)。研究包括48周治疗期和48周随访期,以评估治疗后的病毒学和生化指标变化,探索HBsAg清除的潜力并制定个性化的停药标准。
Xalnesiran治疗效果:
主要终点:治疗结束24周HBsAg阴转(HBsAg水平<0.05 IU/ml)比例为:
组1:100 mg Xalnesiran:7%
组2:200 mg Xalnesiran:3%
组3:200 mg Xalnesiran+Ruzotolimod 150 mg:12%
组4:200 mg Xalnesiran+Peg-IFN α-2a 180 μg:23%
组5:单独NA治疗组:0%
HBsAg水平与疗效:HBsAg阴转和血清转换仅在入组时HBsAg水平<1000 IU/ml的参与者中观察到。其中,第4组患者中达到HBsAg阴转的比例最高,治疗结束时为 23%,治疗结束后 24 周为 20%,治疗结束后 48 周为 17%,均高于其他组(均低于6%)。
NA治疗的停止与重启:在124名接受Xalnesiran治疗的参与者中,47%符合停止NA治疗的标准,其中32%实际停止了NA治疗。在停止NA治疗的40名参与者中,48%出现了病毒学复发,8%出现了临床复发,随后16%的参与者重启了NA治疗。
▼ 有效性
原文表2. 不同治疗组在治疗结束时、治疗结束后24周和48周时HBsAg阴转、HBsAg血清转换、HBsAg转阴和HBV DNA小于10 IU/ml的参与者数量和比例
安全性:
3级或4级不良事件在各组中的发生率分别为:组1 17%,组2 10%,组3 18%,组4 50%,组5 6%。最常见的3级或4级不良事件是ALT水平升高。
▼ 安全性
原文表3. 安全性分析
编者按:
临床意义:
研究结果表明,Xalnesiran联合免疫调节剂治疗在实现慢性HBV感染者HBsAg丢失方面显示出潜力;特别是对于那些筛查时HBsAg水平较低的患者,这种联合治疗方案显示出更高的疗效,这可能有助于改善患者的长期预后,并减少与慢性HBV感染相关的并发症风险。最常见的不良事件是丙氨酸氨基转移酶水平升高。
科研方面,
本研究强调了个体化治疗的重要性,提示未来的研究需要进一步探索不同患者群体对治疗方案的反应,特别是对于那些HBsAg水平较高的患者,以及如何提高治疗的持久性。
此外,研究还表明,停止NA治疗需要严格的安全监控和预设的标准,这对于未来有限疗程治疗策略的制定具有指导意义。
原文链接:
【1】Gane EJ, Kim W, Lim TH, et al. First-in-human randomized study of RNAi therapeutic RG6346 for chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2023;79:1139-1149.
【2】DOI: 10.1056/NEJMoa2405485