肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力升高和心血管功能障碍为特征的致命性疾病。尽管现有的药物治疗已在一定程度上缓解了症状，但仍难以从根本上逆转肺血管重塑等病理变化。近年来，细胞外囊泡（EVs）作为一种新兴的治疗工具，因其在细胞间通讯、靶向递送和抗炎作用等方面的潜力，引起了广泛关注。然而，如何精确地将EVs递送至靶向病灶，尤其是针对PAH的治疗，依然是科学研究中的一大挑战。

低氧诱导与葡萄糖醛酸修饰：提升治疗效果

最新的研究提出了一种创新的EVs递送策略，通过低氧诱导和葡萄糖醛酸（GA）修饰的间充质基质细胞来源的EVs（MSC-EVs）来增强其功能性和治疗靶向性。研究人员发现，低氧环境能够显著改变EVs的性质，并赋予其更强的治疗效果。在低氧诱导的条件下，间充质基质细胞（MSC）分泌的EVs（即Hypo-EVs）展示了比常氧条件下分泌的EVs（Norm-EVs）更为丰富的外泌体标志物，表现出更强的抗增殖效果，尤其对肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖的抑制作用更为显著。

GA修饰的EVs实现精准靶向

为了进一步提高EVs的靶向性，研究人员对低氧诱导的EVs进行了葡萄糖醛酸（GA）修饰。GA是一种在体内参与糖代谢的分子，其能够与过表达的葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）特异性结合，GLUT1在PAH患者的PASMCs中显著上调。通过在EVs外膜上引入GA，研究团队成功实现了对过度表达GLUT1的PASMCs的精准靶向递送。这一策略不仅提高了EVs的靶向性，还有效增强了其治疗效果。

在体外实验中，GA修饰的EVs（GA-EVs）显著抑制了PASMCs的增殖，并减轻了血管重塑的程度。而在体内的动物模型中，GA-EVs也表现出了更为显著的疗效，能够有效改善PAH小鼠模型的肺动脉压力和心功能指标。研究人员认为，GA-EVs通过优化靶向递送，使得治疗剂量得以集中在病变区域，减少了药物在非靶组织的分布，从而提高了治疗的安全性和效果。

miR-5119：PAH治疗的新关键分子

除了GA修饰带来的靶向效果，研究还进一步探讨了GA-EVs在PAH治疗中的分子机制。研究发现，GA-EVs能够调节PAH相关的钙信号通路，其中miR-5119作为关键分子，参与了这一过程的调控。miR-5119在PAH小鼠模型中显示出下调趋势，而GA-EVs则能够通过恢复miR-5119的表达，调节细胞内钙离子的稳态，进而减轻肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和血管重塑。研究人员认为，miR-5119的介导作用可能是GA-EVs疗效优越的关键因素之一。

展望未来：MSC-EVs为PAH治疗提供新希望

这项研究的成果为PAH的治疗提供了新的思路和策略。通过低氧诱导与GA修饰的MSC-EVs，不仅实现了对肺动脉平滑肌细胞的精准靶向递送，还显著提高了治疗效果，尤其是在血管重塑的干预方面。此外，miR-5119的发现为PAH的分子机制提供了新的视角，也为未来开发靶向PAH的治疗方法提供了重要依据。

尽管这项研究取得了显著进展，但如何将这一策略从实验室转化为临床应用，仍然面临许多挑战。未来的研究将需要进一步验证GA-EVs在不同PAH亚型中的疗效，并优化其生产和制备工艺，以确保在临床治疗中能够稳定、高效地使用。此外，如何克服免疫系统对外源EVs的识别和清除，也将是下一步研究的重要方向。

总体而言，MSC-EVs作为一种新型的治疗工具，展示了其在PAH治疗中的巨大潜力。随着更多基础研究的深入，基于细胞外囊泡的治疗方法有望为PAH患者带来更多的治疗选择和更长的生存期，也为其他难治性疾病的治疗开辟了新的道路。

结语

这项研究不仅为PAH治疗提供了突破性的创新策略，也为细胞外囊泡在疾病治疗中的应用提供了更多的可能性。随着技术的不断进步和临床试验的开展，基于MSC-EVs的治疗方法有望成为未来抗PAH治疗的重要组成部分，推动临床医学的发展，并为广大患者带来新的希望。

原始出处：

Zhu Q, Mao X, Zhu X, Xiao Y, Xu H, Su L, Liu X, Huang X, Wang L. Hypoxia-Induced and Glucuronic Acid-Modified Extracellular Vesicles from Mesenchymal Stromal Cells Treat Pulmonary Arterial Hypertension by Improving Vascular Remodeling. Nano Lett. 2024 Dec 11. doi: 10.1021/acs.nanolett.4c04638. Epub ahead of print. PMID: 39660764.