1 指南制订背景
局限性硬皮病（LoS）亦称为硬斑病，ICD-11编码为EB61，是一种慢性自身免疫性皮肤病，主要表现为皮肤和皮下组织不同程度的纤维化、硬化和萎缩。LoS主要累及皮肤，但部分患者的深部组织（包括软组织和骨骼系统）也可能受累，表现为邻近软组织萎缩、关节畸形等。
此外，少数患者可能出现皮肤外器官受累，如眼部或中枢神经系统受累。这些损害在儿童患者中尤其显著，严重时可能导致肢体长度差异、活动受限，面部受累者可能会出现面部萎缩畸形，从而显著影响患者的生活质量及身心健康[1]。
我国尚缺乏LoS的流行病学数据。在欧美地区，LoS的年发病率约为（0.3～3.0）/10万人[2-6]，女性患者的比例显著高于男性［（2.6～6.0）:1］[5,7]。LoS的病因尚未完全明确，研究表明，其发生可能与特定遗传背景、环境因素及免疫调节异常有关，早期微血管病变和纤维化通路异常激活可能在疾病进展中发挥关键作用[8]。
近年来，随着对疾病机制研究的深入，国内外的诊疗手段也在不断发展[9-11]。然而，由于LoS病因复杂、临床表现多样，临床医生在疾病诊断、分型及治疗选择上面临诸多挑战。根据纤维化程度及部位，欧洲皮肤病及性病学会指南将LoS分为线性型（linear）、全身型（generalized）、局限型（limited）、深在型（deep）、混合型（mixed）等多个亚型[1]。然而，虽然现有文献及临床经验已提供了较多有益信息，我国仍缺乏基于循证医学的指南来规范临床诊疗。
目前，我国医疗机构对LoS的整体诊疗水平仍有待提升。一方面，由于LoS的罕见性和自限性，各级医疗机构的临床诊疗经验有限；另一方面，国内尚缺乏支持LoS诊断与治疗的充分循证证据，特别是在早期疾病识别、评估、治疗和随访方面，各医疗中心诊疗标准存在较大异质性，导致不同地区之间难以进行有效的疗效对比，同时存在漏诊、误诊现象。此外，公众及患者对LoS的认知不足，往往导致治疗延迟，影响患者预后。
因此，制订一部基于国内外最新循证医学证据并结合我国多学科专家意见的指南具有重要意义。其目标是为临床医生提供规范化的诊疗建议，指导LoS的早期识别、准确分型、有效治疗和长期管理；同时希望通过指南的科普转化和多次传播，提高大众及患者群体对该疾病的认知，推升我国LoS的整体诊疗水平，进一步降低社会和医疗负担。
2 指南制订方法
本指南的制订过程遵循《世界卫生组织指南制订手册》以及《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》[12]的流程和方法学标准，并参考指南研究与评价工具（AGREE Ⅱ）[13]及国际实践指南报告规范（RIGHT）[14]，同时采用GRADE（Development and Evaluation）评价体系对证据质量进行分级。详细的技术路线见图1。
图1 《中国局限性硬皮病诊断与治疗指南》技术路线图
2.1 制订机构
本指南依托中华医学会整形外科学分会颅颌面外科学组，由中国医学科学院北京协和医院整形美容外科牵头，联合全国多学科专家共同参与，并由具有循证医学和指南制订方法学背景的专业人员提供全程指导。
2.2 指南工作组
工作组由多个小组组成，包括指南指导委员会、专家组、秘书组、证据评价组、外审专家组和外部合作伙伴。
2.2.1 指导委员会
由指南牵头人指定，由各级单位主要负责人或行业公认领军人物组成。其职责包括确定指南主题、组建工作组、管理利益冲突、审核计划书、监督制订过程，以及审核和发布指南。
2.2.2 专家组
专家组成员由指导委员会邀请、遴选及组建，原则上要求有从事LoS相关临床工作10年以上的经验。在相应学术组织担任学术职务、行业公认领军人物及近5年领域内科研成果丰富者优先。专家组成员需要在性别和地域上具有代表性，愿意全程参与指南制订。依据现行标准，初步拟定专家组成员人数11～25人[15]，设置整形外科、皮肤科、风湿免疫科为关键学科，其余学科包括口腔科、儿科、神经科、耳鼻喉科、骨科等。其主要职责是构建疾病诊断、早期识别、病情评估、疾病治疗等相关临床问题，编制推荐意见并进行投票讨论。
2.2.3 秘书组
由整形外科、皮肤科医师和临床流行病学领域的专家组成。负责撰写指南计划书、注册、整理临床问题及结局指标，记录过程并撰写、修改指南，形成最终稿件并递交至指导委员会审核，指南发布后组织指南宣传、反馈接收等事宜。
2.2.4 证据评价组
由至少6名具有相关专业背景的人员组成。所有成员均接受过指南制订方法、证据质量分级等相关培训，负责文献检索、系统评价及证据分级，并形成推荐意见决策表。
2.2.5 外审专家组
由不具有利益冲突的专家负责对最终推荐意见进行评审并提出修改建议。
2.2.6 外部合作伙伴
外部合作伙伴主要为成都紫贝壳公益服务中心，负责患者群体需求调研及指南推广；此外，将邀请1～2名患者代表从普通患者的视角对汇总的证据和推荐内容提出反馈意见。
2.3 指南注册
指南已在国际指南注册与透明化平台（http://guidelines-registry.cn) 进行双语注册 (注册号：PREPARE-2024CN045)。
2.4 指南应用范围
指南的题目拟定为《中国局限性硬皮病诊断与治疗指南》，适用于拟诊或确诊LoS的中国患者。使用人群包括相关医疗专业人员、LoS患者及卫生管理部门。
2.5 利益冲突管理
所有指南工作组成员在参与指南制订工作前，需提交指南利益冲突声明表。相应利益冲突声明经由指导委员会审核判定，无利益冲突方可全程参与指南制订。如被判定为有利益冲突，则由指导委员会决定是否参与指南制订工作及参与程度。所有利益冲突声明通过电子版作为指南附件公开。每次指南小组会议上，面向小组公布每个与会成员的利益冲突情况，确保在指南制订的每一个步骤中对潜在利益冲突进行管理。
2.6 基金资助信息
指南由北京协和医院中央高水平医院临床科研专项重点培育项目资助（2022-PUMCH-C-025），指南制订工作及发布独立于资助方。
2.7 临床问题的收集和遴选
秘书组结合目前LoS临床诊治中的常见问题，参考现有循证医学证据，初步构建临床问题清单和常用结局指标。通过2轮德尔菲法对指南工作组成员（包括临床、方法学专家及患者）进行函询，确保各方意见充分表达与整合。函询过程中，分别通过5级李克特量表法、9级李克特量表法对临床问题、结局指标进行重要性评分[16]，并补充必要讨论过程。对于临床问题，如得分≥4分的问卷率≥75%，则认为该问题为关键问题，并将其纳入指南；若得分≤3分的问卷率≥75%，则不将该问题纳入指南。
对于结局指标，得分均数7～9分为关键结局，4～6分为重要结局，1～3分为一般结局。同时考虑变异系数，若变异系数≤15%，则认为意见较为一致。重要性评分将作为确定指南优先领域的重要参考，最终临床问题及结局指标由指导委员会根据具体情况有针对性的分析和决定，最后参照P（人群）、I（干预）、C（对照）、O（结局）原则进行问题解构。
2.8 证据的检索、合成与评价
2.8.1 文献检索
主要检索Medline、Embase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、临床试验注册平台以及纳入文献的参考文献，检索时间限定为2024年9月30日之前发表的中文或英文文献。检索词主要包括中英文“局限性硬皮病”“硬斑病”“诊断”“治疗”等。证据评价组成员分成2组进行背靠背文献检索，当出现筛选结果不一致时，共同讨论解决。
2.8.2 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为LoS患者；（2）优先选择高质量临床实践指南、系统评价，如缺乏则考虑选择其他系统评价、随机对照试验、高质量观察性研究等原始研究文献。
排除标准：（1）与指南主题无关文献；（2）重复发表文献；（3）病因学研究。
2.8.3 研究筛选与数据提取
由证据评价组成员分组进行背靠背文献独立评价，如出现分歧，则讨论解决。根据预先设定的数据提取表格采集纳入研究的详细信息。
2.8.4 研究偏倚风险评价与数据分析
证据评价组成员分成两组，独立完成研究偏倚风险质量评价，文献评价工具包括：AMSTAR-2量表[17]（用于系统评价）、Cochrane偏移风险评价工具[18]（用于随机对照试验）、NOS量表[19]（用于队列研究或病例对照研究）等。对于高质量的系统评价和Meta分析，若无重要新证据则直接采用；否则，进行更新或重新进行系统综述。
2.9 证据质量分级
根据GRADE评价体系对证据质量进行分级。证据质量分为4级：高（研究结果与真实值极为接近）、中（研究结果可能接近真实值，但可能有较大差异）、低（结果与真实值差异可能较大）和极低（研究结果可能与真实值有极大差别）[20]。
质量分级考虑以下5个降级因素：研究设计或执行的局限性、证据间接性、结果不一致性、结果不精确性及发表偏倚[21]。同时，考虑3个升级因素：大效应量、剂量反应关系以及合理的混杂因素解释。推荐强度分为“强推荐”和“弱推荐”，强推荐适用于利大于弊或弊大于利的情况，弱推荐则表明证据利弊不确定或利弊相当[20]。
2.10 推荐意见的形成
指南专家组根据GRADE评价结果、证据的利弊平衡、药物可及性、经济性、患者价值观及意愿等因素，形成初步推荐意见。秘书组将这些初步意见汇总后，采用2轮改良德尔菲法调查。第一轮调查对推荐意见进行投票，讨论后形成初步共识；若未达成共识，则进行第二轮投票和进一步讨论。
达成共识的规则如下：（1）＞50%专家选择“强推荐”且＞70%选择“推荐”或“强推荐”，则视为 “强推荐”；（2）＞50%成员选择“推荐”或“强推荐”且＜20%成员选择“强不推荐”，则达成 “弱推荐”。未达成共识的推荐意见则进一步修改，直至达成共识。最终推荐意见将提交指导委员会审核[20]。
2.11 指南的外审
外审专家组将在指南公开发布前对推荐意见进行评审，并根据其反馈进行修订，确保内容的严谨性和完整性。
2.12 撰写、发布、更新与修订
指南将严格按照AGREE II及RIGHT标准撰写[13-14]，计划每3～5年进行更新。更新需根据是否有新的高质量证据发表以及原有推荐意见是否需要修改来决定。
2.13 传播、实施与评价
指南发布后，工作组将通过以下方式对指南进行推广：
1 学术传播
在国内外相关领域学术会议报告指南内容，举办LoS诊疗培训班；
2 媒体宣传
通过微信、抖音、小红书、微博、电视等平台科普推广简化版指南；
3 学术解读
邀请专家解读指南，并在核心期刊上发表；
4 效果评估
开展研究评估指南的临床影响，调研传播情况，评估实施效果。
3 指南的意义及价值
LoS早期临床表现异质性大，诊断困难，治疗复杂，且需多学科合作。目前，国内尚缺乏针对LoS诊疗的统一指导意见，不同诊疗中心在疾病评估方法和药物使用上存在较大差异，这给诊疗策略的评估与比较带来了较大挑战。因此，首部《中国局限性硬皮病诊断与治疗指南》具有重要的现实意义。
3.1 规范诊断与治疗
本指南将基于最新循证医学证据，提供统一的诊断和治疗标准及流程，以提高临床诊疗的规范性和准确性，减少误诊和过度治疗风险。
3.2 提升基层医疗水平
通过提供疾病的早期识别标准和诊疗路径，本指南有助于提升基层医疗机构的诊断和治疗能力。通过系统培训和教育，提高基层医生对LoS的认识，缓解大医院的就诊压力，促进患者的早期转诊与及时治疗，实现医疗资源的合理分配。
3.3 促进早诊早治
明确LoS的早期识别标准和诊断方法，推广先进的诊断技术和治疗手段，可促进疾病早期干预，提高患者的生活质量，减少并发症发生率，从而降低医疗费用和社会负担。
3.4 提高患者认知与参与
通过本指南的宣传和教育工作，可提高社会公众及患者对LoS的认知度。规范化的诊疗将帮助患者获得更为精准的治疗方案，并通过增强患者及其家属对疾病的理解，提高治疗依从性，改善患者管理和生活质量。
3.5 改善疾病长期预后
通过规范化的诊断和治疗，本指南有望显著改善患者的长期预后，减少疾病迁延不愈及严重并发症的发生率，减轻患者的身心痛苦，降低家庭和社会的医疗成本。同时，规范的治疗策略有助于促进患者心理健康，帮助其尽早恢复正常的社会生活和职业工作。
4 指南制订过程中可能面临的挑战
4.1 循证医学证据有限
目前，绝大多数关于LoS的指南及循证医学研究均基于国外人群，针对中国人群的研究数据较为匮乏。因此，本指南需谨慎参考国际证据，并结合国人的实际情况给出推荐意见。未来应加强针对中国人群的研究，以补充本土循证医学证据。
4.2 缺乏疾病评估的金标准
目前，LoS缺乏统一的疾病评估金标准和经过验证的生物学标志物，可能影响疗效判断的标准化和一致性。这是制订指南时面临的又一重大挑战，未来需通过进一步的研究探索和验证，优化疾病评估指标。
5 小结
《中国局限性硬皮病诊断与治疗指南》的制订与实施，将对LoS的规范化管理产生深远影响。通过制订科学合理的诊疗流程，不仅可提升基层医疗机构的诊疗水平，还能够提高患者和社会对LoS的认知，改善疾病的早期诊断与长期预后，减轻患者的痛苦及其家庭负担，最终使患者获得更优质的医疗服务。未来，需开展更多针对我国患者人群的高质量临床研究,为指南更新和完善提供可靠的循证医学证据。
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