【摘要】
目的 比较拮抗剂方案与黄体期长方案促排卵应用于卵巢正常反应人群的临床结局。
方法 回顾性分析2022年9月至2023年12月在我院生殖助孕中心使用拮抗剂方案或黄体期长方案促排卵、首次行IVF/ICSI-ET助孕的卵巢正常反应患者的临床资料。根据促排卵方案不同进行分组，并进行倾向得分匹配，匹配后拮抗剂组（采用拮抗剂方案促排卵）和长方案组（采用黄体期长方案促排卵）分别纳入395个周期。比较两组患者的一般资料、促排卵及胚胎发育情况、妊娠结局。
结果 倾向得分匹配后的拮抗剂组、长方案组的年龄、体质量指数（BMI）、抗苗勒管激素（AMH）等一般资料比较均无显著性差异（P＞0.05）。拮抗剂组的Gn总量[(2 471.01±583.32)U vs. (2 903.93±678.94)U]、HCG日E2水平[(9 659.91±4 895.58) pmol/L vs. (11 410.16±5 495.06) pmol/L]显著低于长方案组（P＜0.05），HCG日LH水平[(3.07±1.83)U/L vs.(1.49±1.04)U/L]、孕酮水平[(2.70±1.49) nmol/L vs. (2.69±1.75) nmol/L]及D3优胚率(58.23%vs.53.10%)均显著高于长方案组（P＜0.05）；两组的Gn天数、内膜厚度、中重度OHSS发生率、获卵数、总受精率、2PN受精率比较均无显著性差异（P＞0.05）。拮抗剂组共移植359个周期，长方案组共移植384个周期，拮抗剂组移植卵裂胚周期占比（9.47% vs.20.05%）显著低于长方案组（P＜0.001），移植囊胚周期占比（90.53% vs. 79.95%）显著高于长方案组（P＜0.001）；两组间移植胚胎数、着床率、临床妊娠率、早期流产率、活产率及到达活产时间比较均无显著性差异（P＞0.05）。
结论 拮抗剂方案和黄体期长方案均可用于卵巢正常反应人群，拮抗剂方案中促排卵药物使用剂量更少、D3优胚率也更高，但两种方案首次胚胎移植的妊娠结局尚无明显差异。
在辅助生殖技术不断发展的今天，选择合适的促排卵方案对患者的助孕结局至关重要。促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂方案因其可以促使卵泡同步化发育并改善子宫内膜容受性而被广泛应用，但也伴随着较高的卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率，且患者因用药时间较长、用药总量偏多导致的经济负担增加。而GnRH拮抗剂方案因能有效抑制LH峰的提前出现、减少促性腺激素（Gn）的用量和促排卵天数，逐渐成为一种新兴的促排方案。拮抗剂方案的优点在于它可以通过缩短治疗周期和降低药物用量来提高临床治疗效率。
尽管近年来多项研究比较了这两种方案的临床应用效果，但结论仍存在争议。部分研究显示拮抗剂方案在胚胎种植率、临床妊娠结局方面与GnRH激动剂方案相当；另一些研究则表明GnRH激动剂方案在新鲜胚胎移植方面更有优势。本研究旨在探讨在卵巢正常反应人群中应用拮抗剂方案和激动剂方案进行控制性卵巢刺激的妊娠结局，以期为该类患者选择促排卵治疗的个体化方案提供更多参考。
资料与方法
一、研究对象
回顾性分析2022年9月至2023年12月在深圳中山妇产医院生殖助孕中心首次接受常规体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射（ICSI）-胚胎移植（ET）治疗的卵巢正常反应患者的临床资料，共1 027个周期。纳入标准（卵巢正常反应的定义参照既往文献进行）：年龄≤35岁、抗苗勒管激素（AMH）水平1.1~4.5 ng/ml；采用拮抗剂方案或黄体期长方案（即激动剂方案）行卵巢刺激。排除标准：存在多囊卵巢综合征（PCOS）、卵巢储备功能减退或非首次行辅助生殖治疗的患者。本研究经我院伦理委员会审批通过。
根据患者所使用的促排卵方案不同进行分组：使用拮抗剂方案促排卵的纳入拮抗剂组（415个周期）；使用黄体期长方案促排卵的纳入长方案组（612个周期）。
二、研究方法
1.促排卵方案：（1）拮抗剂方案：于月经周期第2天开始注射Gn（果纳芬，默克雪兰诺，瑞士，或金赛恒，长春金赛药业，或丽申宝，珠海丽珠医药）进行卵巢刺激，使用100-~300 U启动，根据血清激素水平及卵泡发育情况适时调整Gn用量并添加GnRH拮抗剂（丽曲欣，珠海丽珠医药），至扳机日。
（2）黄体期长方案：黄体中期使用GnRH激动剂（达菲林，益普生，法国）单次肌肉注射行垂体降调节，16 d后复查阴道B超和血清性激素水平，当达到降调标准（包括FSH＜5 U/L、LH＜5 U/L、E2＜183 pmol/L、子宫内膜厚度＜5 mm）时，开始注射Gn进行卵巢刺激，使用100~300 U启动，根据卵泡生长发育情况适时调整Gn剂量。当至少2个卵泡直径≥18 mm或3个卵泡直径≥17 mm时，给予人绒毛膜促性腺激素（HCG，珠海丽珠医药）2 000~10 000 U或重组人绒促性素（艾泽，默克雪兰诺，瑞士）250 μg或GnRH激动剂（达菲林，益普生，法国）0.2 mg扳机，（36±2）h后行经阴道超声引导下穿剌取卵术。
2.IVF/ICSI-ET：根据精液及受精情况行常规IVF或ICSI。如行新鲜胚胎移植，则在取卵术后当天开始行黄体支持，给予雪诺同（默克雪兰诺，瑞士）90 mg/d阴道置入和地屈孕酮片（达芙通，雅培，荷兰）30 mg/d口服。取卵后第3天或第5天行新鲜胚胎移植，冷冻胚胎则于排卵/孕酮转化后第3天或第5天行解冻胚胎移植。移植后11～13 d抽血检测β-HCG水平，移植后28～30 d行经阴道超声检查。
三、观察指标
两组患者的一般情况、促排卵及胚胎发育情况、首次移植情况及临床结局（如新鲜周期未移植则纳入首次冻融胚胎移植周期的数据）。临床妊娠定义为B超检查提示宫内可见孕囊及卵黄囊；早期流产定义为孕12周前发生的妊娠丢失；优胚率定义为优质胚胎数/全部胚胎数×100%；着床率定义为孕囊数/移植胚胎数×100%；活产率定义为活产分娩周期数/移植周期数×100%。
四、统计学分析
使用SPSS 26.0统计软件进行相关数据分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验或非参数检验；计数资料以例数及百分率（%）表示，比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、患者一般资料比较
本研究共纳入1 027个周期，其中拮抗剂组415个周期，长方案组612个周期。两组的女方年龄、男方年龄、不孕年限、AMH水平、原发不孕及IVF比例组间比较均无统计学意义（P＞0.05）。但拮抗剂组的BMI显著高于长方案组，基础窦卵泡计数（AFC）显著低于长方案组（P均＜0.05）（表1）。
（表1）
以BMI、AMH、AFC、原发不孕比例、IVF比例为预测变量，按照1:1的样本量比例进行倾向得分匹配（匹配容差为0.02，抽样后不放回），未匹配的患者则不纳入分析。匹配后拮抗剂组、长方案组各395个周期，两组的一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
（表2）
二、两组患者促排卵及胚胎发育情况比较
两组间比较，拮抗剂组的Gn总量、HCG日E2水平显著低于长方案组（P＜0.05），HCG日LH水平、孕酮水平及优质卵裂率均显著高于长方案组（P＜0.05）。Gn天数、移植日内膜厚度、中重度OHSS发生率、获卵数、总受精率、2PN受精率组间比较均无显著性差异（P＞0.05）（表3）。
（表3）
三、两组患者首次移植情况及妊娠结局比较
拮抗剂组共359个周期进行移植，其中移植卵裂胚的周期占比9.47%，移植囊胚的周期占比90.53%；长方案组共384个周期进行移植，其中移植卵裂胚的周期占比20.05%，移植囊胚的周期占比79.95%。拮抗剂组移植卵裂胚周期占比显著低于长方案组（P＜0.001），移植囊胚周期占比则显著高于长方案组（P＜0.001）。两组间移植胚胎数、着床率、临床妊娠率、早期流产率、活产率及到达活产时间（TTLB）比较均无显著性差异（P＞0.05）（表4）。
（表4）
讨 论
对于卵巢正常反应人群，优先选择何种方案进行控制性卵巢刺激尚无统一意见。GnRH激动剂方案因可以改善卵泡发育的同步性及子宫内膜容受性常被用作正常反应人群的促排卵方案。而GnRH拮抗剂方案因刺激持续时间短、Gn使用剂量低，可同时降低卵巢过度刺激的风险，近年来亦被广泛用于卵巢高反应、正常反应或卵巢低反应患者。王彩霞等还发现对于拟使用拮抗剂方案促排卵的卵巢正常反应与低反应人群，采用雌激素预处理可以起到改善初始卵泡的均匀度进而改善优质胚胎数和妊娠结局的作用。
本研究比较了拮抗剂方案和黄体期长方案在正常反应人群中的促排卵效果及胚胎移植后的临床结局，纳入的1 027个周期中因两组的BMI、AFC有显著性差异，拮抗剂组患者的BMI显著高于长方案组（P＜0.05），考虑其原因可能为选择该方案的人群往往更可能存在卵巢多囊样改变（PCO）倾向，PCO与超重互为影响因素，患有PCOS的女性由于体内雄激素水平较高，其内脏和皮下脂肪增加。以BMI、AMH、AFC、原发不孕比例、IVF比例为预测变量做倾向得分匹配后的两组患者一般资料比较均无显著性差异。本研究结果显示长方案组的Gn总量、HCG日的E2水平显著高于拮抗剂组（P＜0.05），获卵数稍高于拮抗剂组，这可能导致长方案组的OHSS风险较高，但两组的中重度OHSS发生率尚无显著性差异。拮抗剂组HCG日的LH、孕酮水平显著高于长方案组（P＜0.05），D3优胚率亦显著高于长方案组（P＜0.05）。促排卵过程中过早出现LH峰可能破坏卵母细胞成熟，损害胚胎质量，高浓度的LH还可导致卵泡闭锁。GnRH激动剂方案可通过降低LH水平、减少卵泡闭锁继而增加获卵数及可利用胚胎数。但本研究中拮抗剂组的D3优胚率更高，这可能与该组患者使用HCG联合GnRH激动剂进行双重扳机有关。HCG可模拟内源性LH峰扳机以促进卵子成熟，而GnRH激动剂的“激发”效应则可引发内源性LH的升高及卵泡的成熟。对比HCG或GnRH激动剂单独扳机周期，两种药物联合扳机可改善正常受精数、可利用胚胎数及优质胚胎数。本研究中长方案组的E2水平显著高于拮抗剂组，促排卵过程中超生理浓度的雌激素可对卵子和胚胎的发育过程产生不利影响。此外，GnRH激动剂方案有可能出现垂体过度抑制，致使卵巢对Gn无反应或慢反应，进而需要更高剂量及更长时间的Gn刺激，而高Gn水平可能导致胚胎非整倍体率增加。
血清LH水平的升高可能带来孕酮水平上升，高孕酮水平可导致子宫内膜过早转化，胚胎发育与子宫内膜不同步进而导致新鲜周期移植后妊娠率下降低，且拮抗剂方案胚胎移植后的妊娠率受孕酮水平的影响更大。由于本中心拮抗剂方案后移植新鲜胚胎的条件较严格，导致取消移植率高于黄体期长方案（长方案组新鲜移植104个周期，冻融胚胎移植280个周期；拮抗剂组新鲜移植2个周期，冻融胚胎移植357个周期）。但冻融胚胎移植降低了高孕酮水平带给拮抗剂方案的不良影响，故两组患者首次移植的着床率、临床妊娠率和早期流产率、活产率、TTLB比较均无显著性差异（P＜0.05）。
由于本研究为回顾性分析，可能存在一定的选择偏倚。此外，尽管研究表明两种方案的临床妊娠率、早期流产率无显著差异，但因样本量较小且活产率仅为部分数据，研究结果可能存在一定的局限性，未来可能需更大样本量的前瞻性研究加以验证。
综上所述，拮抗剂方案和黄体期长方案均可用于卵巢正常反应人群，拮抗剂方案中促排卵药物使用剂量更少、D3优胚率更高，且促排卵用药天数有降低趋势，但两种方案首次移植的妊娠结局尚无明显差异。在实际应用中，临床医生可根据患者的具体情况选择个性化的治疗方案。
文章来源：
李贵珠，王丝丝，李蕾，等.拮抗剂方案与黄体期长方案在卵巢正常反应人群中的应用效果比较[J].生殖医学杂志，2024,33(11):1490-1495.