【AASLD2024速递】乙肝新药ALG-000184表现出极佳的抗HBV病毒活性

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编者按

第75届美国肝病研究学会年会(AASLD 2024)于当地时间2024年11月15日 - 18日在美国圣地亚哥举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展,肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

ALG-000184是Aligos Therapeutics研发的一款II类衣壳组装调节剂(CAM-E),是ALG-001075的前药,在临床前及I期阶段性成果中均体现出了强大的抗病毒活性和一定的HBsAg抑制作用。

本次AASLD2024大会摘要披露的最新结果显示,ALG-000184单药治疗48周可使60%的初治HBeAg阳性患者和100%的初治HBeAg阴性患者实现HBV DNA < LLOQ,所有的HBeAg阳性、阴性患者均实现HBV RNA < LLOQ;体外研究重现了ALG-000184的活性产物——ALG-001075相比ETV对HBV DNA的抑制作用更强,且ALG-001075能直接靶向HBeAg起效。

研究一 ALG-000184单药治疗对初治HBeAg阳性和阴性慢乙肝患者均表现出高病毒学抑制率

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研究方法

ALG-000184-201是一项多部分、多中心、随机临床试验,旨在评估ALG-000184在健康志愿者和初治慢性HBV感染者中的安全性、PK和抗病毒活性(NCT04536337)。这里报道了初治HBeAg+和HBeAg-慢乙肝患者接受300 mg ALG-000184单药治疗的安全性和抗病毒活性。

研究结果

共21例受试者(HBeAg+受试者10例,HBeAg-受试者11例)入组并接受300 mg ALG-000184单药治疗,其中HBeAg+受试者治疗长达92周,HBeAg-受试者治疗长达84周。HBeAg+或HBeAg-人群的基线疾病特征典型,HBeAg+受试者更年轻且基线病毒标志物水平更高。HBeAg+和HBeAg-受试者的平均(SEM)HBV DNA水平分别为8.0(0.2)和4.3(0.2)log10 IU/mL。

HBeAg+受试者在第48、72和84周分别有60%、89%和100%达到HBV DNA < LLOQ(10 IU/mL);所有HBeAg-受试者在第24周达到HBV DNA < LLOQ,第48周91%达HBV DNA < LLOD(≤ 4.29 IU/mL)。所有HBeAg+受试者在第44周、HBeAg-受试者在第8周达到HBV RNA < LLOQ(10 copies/mL)。研究期间未观察到病毒学突破。

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HBeAg+和HBeAg-受试者HBV DNA水平随时间的变化

HBeAg+受试者的HBsAg、HBeAg和HBcrAg以及HBeAg-受试者的HBcrAg均有数个log值的下降。ALT升高与HBV相关抗原的下降程度无明显相关性。

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HBeAg+和HBeAg-受试者HBV相关抗原的平均降幅

治疗期间耐受性良好,无SAEs或因AEs导致的停药。4例受试者报告了3级TEAE:包括ALT升高(HBeAg+: n = 3;HBeAg-: n = 1)和胆固醇/甘油三酯升高(n = 1)。所有不良事件都已解决或随着持续给药而改善,所有ALT急性升高都无症状、无相关合成功能障碍,并经安全监督委员会评估与研究药物的毒性无关。

研究结论

初治慢乙肝患者经300 mg ALG-000184单药治疗可以快速、大幅度地持久抑制HBV DNA和HBV RNA,其病毒抑制幅度超过了NA,表明ALG-000184单药治疗可能成为慢乙肝长期病毒抑制的治疗方法。该队列更长周期的给药正在进行中。

研究二 ALG-001075强效抑制HBV DNA并直接靶向HBeAg,疗效优于ETV

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研究方法

在表达HBV的HepG2.117细胞中评估HBV DNA敲除情况,通过额外的DNase消化步骤去除非蛋白外壳包裹的HBV DNA,从而测定EC90、EC99和EC99.9值。使用编码野生型或T33N突变型HBeAg的质粒在Huh7细胞和稳定转染HepG2细胞中瞬时表达HBeAg,研究HBeAg表达的细胞效应。利用微量热泳动(MST)、光谱位移、尺寸排阻色谱与多角度光散射联用(SEC-MALS)技术进一步研究CAMs与纯的HBeAg之间的相互作用。

研究结果

ALG-001075诱导HBV DNA显著下降,其EC90、EC99和EC99.9值分别为2.65、6.99和22.3 nM,而ETV的EC90、EC99和EC99.9值分别为8.56、1480和26700 nM。

在无其它HBV蛋白的情况下,ALG-001075和其他CAMs也显著降低分泌的HBeAg水平,提示其对HBeAg有直接影响。抑制HBeAg的EC50值一般比抑制HBV DNA的EC50值高约100倍,但在HBeAg中引入T33N突变后,大多数CAMs的EC50值变得更高,这表明HBeAg结合位点与HBV核心蛋白结合位点相似。通过MST和光谱位移进行生物物理分析证实,不同CAMs可与HBeAg直接结合,但ETV不能。SEC-MALS分析显示CAM-A和CAM-E处理的HBeAg之间存在显著差异。

研究结论

ALG-001075在体外对HBV DNA和HBeAg均有显著抑制作用,这与其前药ALG-000184的临床观察结果一致,进一步证实了其同类最佳的特性。

肝霖君有话说:

ALG-000184能快速显著降低HBV DNA和RNA水平,细胞试验也显示相比ETV对HBV DNA的抑制作用更强,提示ALG-000184在未来可能替代NAs或适用于NAs耐药以及低病毒血症人群;ALG-000184对HBeAg的直接靶向作用也提升了其在HBeAg+患者中的疗效,本研究也显示治疗后HBeAg+受试者的HBsAg、HBeAg和HBcrAg均有数个log值的降低,HBeAg-受试者中HBcrAg也表现出数个log值的下降,但HBsAg下降不明显。目前来看,ALG-000184的确表现出同类最佳的特性,我们将持续关注后期的研究进展。

参考文献:

[1] Yuen MF, Gane E, Schwabe C, et al. Monotherapy with the capsid assembly modulator, ALG-000184, results in high viral suppression rates in untreated HBeAg+ and HBeAg- subjects with chronic hepatitis B or chronic hepatitis B virus infection. AASLD2024, Abstract (236).

[2] Liu C, Verheyen J, Kum DB, et al. Capsid assembly modulators such as ALG-001075 induce profound HBV DNA knockdown and directly target HBeAg in vitro. AASLD2024, Abstract (294).

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