激素受体阳性、HER2 阴性的乳腺癌占所有乳腺癌病例的 70% 以上，首线治疗方案通常包括内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂，然而，内分泌治疗耐药性是常见的，其中 PI3K 信号通路过度激活是主要原因之一，这可能是由于 PIK3CA 基因突变引起的，PIK3CA 基因编码 PI3K 的 α 亚型 (p110α)，在约 40% 的激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中发现该基因突变，PIK3CA 突变患者的预后通常比野生型患者差，因此，需要开发针对 PIK3CA 突变并能在内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂治疗后提供最佳治疗方案的药物。阿培利司是一种口服生物利用度高的 α 选择性 PI3K 抑制剂和降解剂，在 SOLAR-1 III 期研究中，阿培利司与氟维司群联合治疗对 PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者显示出良好的疗效和可管理的安全性，然而，SOLAR-1 研究入组时 CDK4/6 抑制剂尚未成为一线治疗标准，因此该研究中接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的 PIK3CA 突变患者比例很小。BYLieve 研究旨在评估阿培利司联合内分泌治疗在 PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中的应用，这些患者在包括 CDK4/6 抑制剂在内的既往治疗中进展。

方法

该研究纳入了年龄 18 岁或以上，ECOG 体能状态评分 2 分或以下，激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，且肿瘤组织或血浆中存在 PIK3CA 突变，既往接受过包括 CDK4/6 抑制剂在内的 2 个或以下全身抗肿瘤治疗方案，既往接受过 1 个或以下化疗方案。该研究共分为三个队列，每个队列根据患者既往最近的治疗方案进行分组：队列 A：既往最近治疗方案为 CDK4/6 抑制剂联合芳香酶抑制剂的患者。队列 B：既往最近治疗方案为 CDK4/6 抑制剂联合氟维司群的患者。队列 C：既往最近治疗方案为芳香酶抑制剂治疗进展，且最近治疗方案为化疗或内分泌治疗的患者，该研究报告队列 A 的研究结果，主要终点是根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST) 1.1 版评估 6 个月无疾病进展生存期 (PFS) 的患者比例，次要终点包括：局部评估的 PFS、下一线治疗后的 PFS (PFS2)、总体缓解率 (ORR)、临床获益率 (CBR)、 缓解持续时间 (DOR) 、总生存期 (OS)、 安全性和耐受性。

研究结果

主要终点：6 个月无疾病进展生存期 (PFS) 的患者比例为 53.8% (95% CI 44.4–63.0)，中位 PFS 为 8.0 个月 (95% CI 5.6–8.6)，6 个月 PFS 为 55% (95% CI 46–64)。

次要终点：中位 OS 为 27.3 个月 (95% CI 21.3–32.7)，总体缓解率 (ORR) 为 19% (95% CI 13–28)，中位缓解持续时间 (DOR) 为 13.8 个月 (95% CI 5.5–19.4)。

安全性：99% 的患者出现任何等级的不良事件，最常见 (≥5%) 的 3 级或更高级别不良事件为高血糖 (29%)、皮疹 (10%)、皮疹斑丘疹 (9%) 和腹泻 (6%)，29% 的患者出现严重不良事件，无治疗相关死亡事件报告。

结论

BYLieve 研究结果表明，阿培利司联合氟维司群在既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的 PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效和可管理的安全性。

 

原始出处

Rugo HS, et al. 2024. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. The Lancet Oncology 25:e629-e638.