Lazertinib 是一种口服的、能够穿透中枢神经系统的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显著改善了PFS，相较于吉非替尼(Cho JCO 2023)。靶向T790M突变[T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代]，激活EGFR突变Ex19del和L858R，同时保留野生型EGFR。由Yuhan和Janssen Biotech共同开发，2021年1月，Lazertinib首次获得批准，用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。近期，FDA批准了Rybrevant（Amivantamab，埃万妥单抗）联合Lazcluze（Lazertinib，拉泽替尼）作为EGFR突变的NSCLC患者的一线无化疗治疗。
与奥希替尼相比，拉泽替尼（Lazertinib）与埃万妥单抗（Amivantamab，一种EGFR-MET双特异性抗体）联合使用，在相同特征的患者群体中显著改善了PFS，(HR=0.70; 95% CI：0.58-0.85; P＜0.001)。MARIPOSA研究包括了Lazertinib单药治疗组，以评估组合疗法中各个组分的疗效贡献，是首次前瞻性地以随机、双盲方式评估两种第三代EGFR-TKIs的试验。
在MARIPOSA研究中，1 074名患者以2:2:1的比例随机分配接受埃万妥单抗-拉泽替尼、奥希替尼单药治疗或拉泽替尼单药治疗。探索性分析重点关注了随机分配到接受拉泽替尼（每日240毫克）的216名患者和随机分配到奥希替尼（每日80毫克）的429名患者的双盲部分。所有患者均需进行MRI脑部成像。疗效终点包括通过盲态独立中心评审(BICR)评估的PFS（根据RECIST v1.1）、总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、总生存期(OS)和安全性（图1）。
结果显示，这项研究共纳入1074名未经治疗的EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R替换）局部晚期或转移性NSCLC患者，按2:2:1的比例分别接受开放标签的Amivantamab-Lazertinib（n=429）、盲法Osimertinib（n=429）或盲法Lazertinib（n=216）。
截至2024年5月13日（中位随访31.1个月），Amivantamab-Lazertinib组和Osimertinib组分别有44%（185/421）和34%（145/428）的患者仍在接受治疗。Amivantamab-Lazertinib组155名患者和Osimertinib组233名患者经研究者评估为疾病进展并停止治疗。在这两组中，分别有72%（111/155）和74%（173/233）的患者开始了后续治疗，卡铂-培美曲塞是最常见的首次后续治疗（Amivantamab-Lazertinib组为26% [29/111]；Osimertinib组为28% [48/173]）。
Amivantamab-Lazertinib组的中位无进展生存期显著长于奥希替尼组（23.7 个月 vs. 16.6 个月；疾病进展或死亡风险比为 0.70；95% 置信区间 [CI] 为 0.58 至 0.85；P<0.001）。Amivantamab-Lazertinib组有 86% 的患者（95% CI，83 至 89）出现客观缓解，奥希替尼组有 85% 的患者（95% CI，81 至 88）出现客观缓解；在已确认缓解的患者中（Amivantamab-Lazertinib组 336 例，奥希替尼组 314 例），中位缓解持续时间分别为 25.8 个月（95% CI，20.1 至无法估计）和 16.8 个月（95% CI，14.8 至 18.5）。在计划的Amivantamab-Lazertinib组与奥希替尼的中期总生存期分析中，死亡风险比为 0.80（95% CI，0.61 至 1.05）。主要不良事件为 EGFR 相关毒性作用。因治疗相关不良事件而停用所有药物的发生率在Amivantamab-Lazertinib组为 10%，在奥希替尼组为 3%。
Amivantamab-Lazertinib组的中位OS无法估计，而Osimertinib组为37.3个月（风险比，0.77；95%置信区间，0.61-0.96；P=0.019）。24个月时，Amivantamab-Lazertinib组75%和Osimertinib组70%的患者存活；36个月时相应的存活比例分别为61%和53%。
安全性方面，Lazertinib和奥希替尼的差别不大，EGFR相关的不良事件（AE）是最常见的。大多数个体AE为1-2级。奥希替尼组观察到的腹泻、血小板减少、白细胞减少和QT间期延长的发生率更高，而Lazertinib组则观察到的皮疹和感觉异常的发生率更高。导致治疗中断的治疗相关AEs在两组之间差别不大。Amivantamab-Lazertinib在多个关键指标上的表现均优于Osimertinib，特别是在总生存期、疾病进展后的治疗效果以及颅内转移的控制上。这些结果不仅进一步巩固了Amivantamab-Lazertinib作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案的有效性，也为临床医生提供了更多治疗选择，有望为更多患者带来长期生存的希望。未来，随着更多研究数据的积累，Amivantamab-Lazertinib有望成为这一领域内的首选治疗方案。
原始出处：
Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498. doi: 10.1056/NEJMoa2403614