摘要
背景：与传统硬膜外 (EPL)技术相比，硬脊膜穿破硬膜外(DPE)技术起效更快，骶管内扩散以及双侧阻滞效果更好。这些优点是否能转化为更低的布比卡因剂量来提供初始镇痛尚不清楚。研究人员试图使用随机偏倚硬币序贯分配法，来确定90%产妇(ED90)在DPE和EPL下分娩镇痛时布比卡因的初始（前30分钟）有效剂量。
方法：共有100名足月单胎妊娠、宫口扩张≤5cm且无严重合并症的产妇被随机分配接受DPE或EPL技术。由一名经验丰富的麻醉医师实施，并通过EPL导管注射指定剂量的布比卡因(用0.9%等渗无菌生理盐水稀释至20ml)。每位受试者的布比卡因剂量由前一位受试者的反应决定，使用随机偏倚硬币序贯分配法，30分钟时的数字评定量表(NRS) < 3定义为成功。结果评估由一名对技术和布比卡因剂量均不知情的研究者进行。前30分钟内每5分钟记录一次感觉和运动神经阻滞效果以及对母体或胎儿的副作用。采用中心等距回归法估计布比卡因的ED90。
结果：最终分析纳入了95名女性。估计DPE法布比卡因的ED90为29.30 mg(90%可信区间，28.55 ~ 31.56)，EPL法的ED90为45.25 mg(90%可信区间，42.80 ~ 52.03)；
结论:与EPL技术相比，DPE技术有效镇痛所需布比卡因剂量更小。
背景
椎管内分娩镇痛技术从传统的硬膜外 (EPL)发展到腰-硬联合镇痛(CSE)以及硬脊膜穿破硬膜外(DPE)技术等。虽然CSE起效更加迅速，但存在产妇低血压、瘙痒、子宫张力升高和胎儿心动过缓等不良反应。尽管在随机对照试验以及Meta分析中研究结果不一，但DPE技术已被证明可以更快速的起效，且不会增加母体或胎儿的不良影响；一些研究人员也发现DPE的双侧覆盖效果以及骶尾部阻滞的效果更好。与持续EPL输注相比，程序化间歇输注改善了持续镇痛效果，而且患者对自控镇痛的药物剂量需求也更少。
DPE与EPL技术所致效果差异可能与硬膜外注射的药物通过穿破的硬脊膜（即“硬膜外-脊髓通道”）渗透到蛛网膜下腔有关。研究人员近期在活体猪及尸体上使用25G穿刺针实施DPE技术，通过透视和解剖均证实了造影剂的渗透。在临床上，这种渗透可能影响到DPE和EPL技术中初始分娩镇痛药物剂量的评估。
虽然分娩镇痛通常使用局部麻醉药(如试验剂量的利多卡因、布比卡因或罗哌卡因)和辅助剂(如阿片类药物、α2受体激动剂和肾上腺素)，这些组合可能会掩盖不同技术之间的差异。因此对于这类分析优先选用单一的局部麻醉药。
Ngan Kee等采用非序贯随机分配剂量-反应方法，确定了EPL技术中用0.9%无菌生理盐水稀释至20ml的布比卡因达到90%产妇的初始有效镇痛剂量(ED90)为33.4 mg[95%可信区间(CI)， 26.2 ~ 42.7]。最近研究表明，与传统上下序贯分配相比，使用偏倚硬币法估算的局麻药物的ED90的可信区间会更窄。
因此，本研究的主要目的是通过DPE或EPL技术，采用偏倚硬币上下分配法确定90%产妇初始有效镇痛的布比卡因剂量；研究人员假设，与EPL技术相比，使用DPE技术时布比卡因的ED90较低。
方法
研究人群
本研究已获得马萨诸塞州波士顿市麻省总布列根医院研究伦理委员会批准(批准号2020P003241)，所有参与试验的受试者均获得书面知情同意。该试验在患者入组前已在clinicaltrials.gov注册。
研究人员在2021年3月至2022年3月间进行了一项前瞻性、双盲、序贯分配试验。所有参与者在研究开始前都签署书面知情同意。纳入标准：在布列根妇女医院健康单胎、胎龄37 - 42周且进入产程(包括自发和催产)、宫颈扩张≤5.0 cm并希望使用EPL分娩镇痛的孕妇。
排除标准包括有产科并发症(如妊娠高血压、子痫前期或妊娠期糖尿病)、椎管内分娩镇痛禁忌症、对酰胺类局麻药过敏或特殊反应史、已知胎儿异常或畸形、严重宫内发育受限(<5%)、羊水过少或过多、数字评定量表(NRS)疼痛评分<5 的受试者。
硬膜外技术的随机化
根据计算机生成的表格（由随机大小为4、6或8的排列区组组成），将参与者以1：1的比例随机分配至DPE或EPL组。该序列由未参与临床试验的统计员生成。在接到EPL分娩镇痛申请时，麻醉医师打开密封信封，内容包括随机分配的DPE或EPL分组和特定的剂量分配方案（给药方案和剂量分配）。告知麻醉医师和床旁护士不得向受试者或合作研究员透露随机分组或分配的剂量。
硬膜外技术方案
使用18G静脉导管开放受试者外周静脉，并进行无创血压、脉搏血氧饱和度和体表宫缩压力监测。受试者取坐位，使用17G、8.9cm穿刺针在L3至L4或L4至L5间隙处置入EPL导管。通过针内针技术进行DPE操作，将25G、11.9cm穿刺针置于EPL套管针中进行单次硬脊膜穿破，确认脑脊液流出后，将19G FlexTip Plus单根两头开放导管置入EPL间隙，深度为5 cm。回抽无血液、脑脊液后，所有受试者均按照研究方案接受初始剂量。不给予含肾上腺素的利多卡因试验剂量和亲脂性阿片类药物。
给药方案和剂量分配
麻醉医师通过放置的EPL导管给予分配剂量的布比卡因（用0.9%等渗无菌生理盐水稀释至2.5 mg/mL，所有受试者总量均为20 mL），持续4分钟（每分钟开始时5秒内5 mL）。末次给药后完成一分钟后定义为“零点”。基于先前研究，每组使用布比卡因的初始剂量为25mg，以在30分钟时达到NRS < 3为终点。根据上一位受试者的反应确定下一位受试者的布比卡因剂量，间隔剂量为2.5 mg（1 mL），预期剂量范围为20-40 mg，最大剂量为50 mg。偏倚硬币设计特别适用于估计非中位剂量值，如ED 90。此外，这种特定设计在上下法中是最合适的，因为给药剂量主要分布在目标剂量附近。
如果上一位受试者未成功缓解，则将下一例受试者的剂量增加2.5 mg，如果上一位受试者成功缓解，则10%的概率将布比卡因剂量减少2.5 mg，90%的概率维持剂量不变。尽管Pace和Stylianou以及Oron等人的原始偏倚硬币设计中建议使用8/9到1/9的偏倚硬币来估算ED90，但研究人员还是根据Lavoie等人先前的ED 90剂量测定试验中使用的方法选择了9/10到1/10的偏倚硬币。在每次成功缓解后，统计员使用R统计软件编制计算机生成的列表来实施偏倚硬币分配。一名未参与结果评估的合作研究员公布偏倚硬币的分配结果，在随机分组信封上记录每种技术的剂量分配，并将其密封在一个不透明信封中。
结果评估
在规定时间内完成研究药物给药后，一名合作研究员由麻醉医师通知进入患者房间。合作研究员对具体的分娩镇痛技术和剂量均不知情，通过研究开始时以及0、5、10、15、20、25和30分钟的NRS疼痛评分、感觉和运动阻滞来评估镇痛效果。感觉阻滞定义为使用塑料针针刺双侧腋中线时感觉减退，运动阻滞则由改良的Bromage评分评估（0 =膝关节和踝关节完全屈曲; 1 =膝关节部分屈曲，踝关节完全屈曲; 2 =膝关节不能屈曲和踝关节部分屈曲; 3 =膝关节和踝关节不能屈曲）。
此外，还记录了药物对产妇（如低血压、瘙痒、恶心或呕吐）以及胎儿（如监测的胎心变化）的副作用和任何必要的干预措施。低血压定义为收缩压≤入院血压的20%，并根据需要每2分钟静脉注射苯肾上腺素80 μg。不对称阻滞定义为左右侧感觉阻滞差异大于2个皮节区水平。
镇痛不足方案
在收集30分钟时间点的数据后，若受试者镇痛效果不佳（NRS < 3），则给予10 mL布比卡因（2.5 mg/mL）作为首次补救剂量。若受试者给药后15分钟内镇痛效果未改善，则给予10 mL利多卡因（10 mg/mL）作为第二次补救剂量。如果在第二次给药后10分钟内依旧未达到有效镇痛，则定义为EPL导管置入失败并更换。
硬膜外分娩镇痛的维持
完成30分钟时间点评估后，使用以下设置启动程控间歇硬膜外输注（PIEB）：布比卡因0.625 mg/mL+芬太尼2 μg/mL，每45分钟间歇推注9 mL，自控剂量10 mL，锁定间隔时间为10分钟，每小时限量48 mL。对于30分钟后的爆发性疼痛，由麻醉医生进行补救（布比卡因2.5 mg/mL和利多卡因10 mg/mL）。
技术故障方案
出现技术故障的受试者，包括（1）EPL导管故障；（2）随机化错误；（3）剂量分配错误（即给药剂量错误）和（4）方案违背（例如，意外给予利多卡因试验剂量），将从ED 90估算的主要分析中剔除，后续受试者如果分配到同一组，则分配相同的剂量。如果使用DPE技术未获得脑脊液，则视为方案违背，并从进一步分析中剔除。
方案修订
研究方案在前15例患者中进行了调整。在前7名受试者之后，研究人员改变了纳入标准，纳入了接受剖宫产后阴道试产（TOLAC）的女性，并排除了有背部疾病史、置管困难和/或EPL导管故障的女性。此外，当患者被随机分配到EPL技术，且该技术为前一名患者产生了足够的镇痛作用时，一名研究人员即使用R软件样本函数投掷一枚偏倚硬币，以确定布比卡因剂量。然而在前11次抛硬币表明应该使用“与前一位患者相同的剂量”后，统计员发现每次打开R软件时，它都会自动恢复之前的工作空间和相关种子（即伪随机数发生器的起始值）。随后统计员使用相同统计软件生成的偏倚硬币静态列表来分配剂量。尽管存在这些问题，但在初始研究期间入组的受试者镇痛充分且未进行剂量调整，因此研究人员将这些数据纳入到ED 90剂量的估算。
统计分析
基于随机偏倚硬币设计的剂量探索研究模型发现，入组20-40例受试者可获得较为稳定的剂量估计值。考虑到方案违背的可能性，本试验中EPL技术随机分配50例受试者（共100例）。
使用标准化差异法比较DPE和EPL组之间的基线特征。基于每组参与者的样本量n=50，绝对标准化差异大于1.96 = 0.392被认为组间不平衡。使用中心保序回归（CIR）估计DPE和EPL技术的布比卡因用于初始分娩镇痛的ED90。通过R软件包，基于Morris和Delta方法估算ED 90 90% CIs。使用重叠CI方法比较2种技术的ED 90，CIs为83%。CIR、90%（而不是95%）CI和重叠CI的方法都推荐用于上下分配法的研究。纵向NRS评分、感觉和运动测试、EPL分娩镇痛相关的产妇不良反应[如低血压、瘙痒、恶心和呕吐、硬膜穿刺后头痛(PDPH)、感觉异常]和胎儿影响[如胎心率(FHR)改变，包括变异性降低、心动过缓，心动过速和减速基于国家儿童健康和人类发育研究所(NICHD)制定的定义]。所有分析均使用R软件4.1.2版本进行。
结果
在137名符合纳入标准并提供知情同意书的产妇中，100名受试者被随机分配至DPE（n = 50）和EPL（n = 50）组（图1）。DPE组中3例受试者在置管时发生技术失败，数据收集中止；DPE组中2例受试者在接受分配剂量的布比卡因后发现EPL导管失效，其数据从最终分析中排除。最终分析中纳入的95例受试者的基线特征见表1。DPE组较EPL组初产妇更多（标准差=0.397）；DPE组中白人的比例低于EPL组（种族背景的标准差=0.723）；年龄、体重指数（BMI）、孕龄、引产率、宫颈扩张、催产素使用率和放置EPL导管时的疼痛评分无显著差异。
记录两组成功和失败阻滞的顺序（图2）和根据CIR估计的剂量-反应曲线（图3）。DPE组的ED90估计值为29.30 mg（90% CI，28.55-31.56），EPL组为45.25 mg（90% CI，42.80-52.03）。两组的ED 90 83%CI不重叠（DPE组，28.62-31.07; EPL组，42.98-51.06），即ED 90在α=0.05时存在差异。有关椎管内阻滞效果的变量见表2，孕产妇和新生儿结局见表3。
讨论
在这项随机对照试验中，研究人员使用偏倚硬币序贯分配法，确定了布比卡因在90%的产妇中实现有效分娩镇痛的有效剂量（ED 90）为29.30 mg（90% CI，28.55-31.56）和45.25 mg（90% CI，42.80-52.03），这表明DPE技术可使布比卡因剂量减少35%。
使用DPE技术减少布比卡因用量，这可以用局麻药通过硬膜外穿刺针形成的硬膜外-鞘内管道发生渗透来解释，正如先前猪研究中所观察到的那样。并且在临床上可以观察到使用相同剂量时，DPE较EPL技术镇痛起效更快。此前DPE技术中任何用于分娩镇痛的局麻药的ED90都没有被测定过，而本研究中采用EPL技术的布比卡因用于分娩镇痛的ED90大于Ngan Kee等人观察到的33.4mg（95%CI，26.2-42.7）。尽管他们的研究纳入的是初产妇，但本研究中剂量较高的原因可能还包括受试者在研究开始时宫颈扩张更大，以及更频繁的催产素使用（使用催产素会增加镇痛剂的需求）。此外，本研究的产妇的民族文化背景与Ngan Kee等人的亚洲人群不同，分娩时的不适可能会更多。使用NRS < 3定义满意的镇痛效果是基于先前研究与临床经验，而在Ngan Kee等人和其他研究中使用视觉模拟评分（VAS）评分< 1/10来定义，这可能会导致两种技术的ED90都更高。
与EPL相比，DPE技术所需的初始布比卡因剂量明显较低，因此可能对产妇和胎儿有益。首先，DPE技术的剂量节省可以减少布比卡因的累积量，从而可能降低运动阻滞和器械助产的风险。Song等人证明，将DPE技术与PIEB模式组合时，分娩镇痛时1%罗哌卡因与舒芬太尼0.3 µg/mL的总消耗量和每小时消耗量，以及需要PCEA推注剂量的受试者数量，与连续硬膜外输注（CEI）模式以及使用EPL技术的所有组合相比显著更低，虽然没有观察到DPE和EPL技术之间在运动阻滞方面的显著差异，但这可能与罗哌卡因和舒芬太尼浓度有关。将来有必要对DPE技术与PIEB的联合应用的有效性进行进一步评估，包括通过17G硬膜穿针留置EPL导管。研究团队先前的猪研究表明，通过25G和17G针导管可使注射液转移至少3小时。其次，降低产妇的局麻药剂量可降低新生儿血药浓度水平，这可能减轻胎儿或新生儿抑郁，特别是与阿片类药物联合使用时。
研究存在一定的局限性。首先在随机分组后从数据分析中排除了5例患者。虽然意向治疗（ITT）分析提供了最可靠的方法（平行组、随机对照试验），但在剂量估算研究中引入的偏倚可能会对受试者造成潜在伤害。例如，如果技术或导管故障被视为镇痛失败，则后续患者中布比卡因剂量的上升可能会增加不良反应、过量或毒性的风险。因此当发生技术故障或方案违背时，不增加下一位受试者的剂量，这种方法也被用于类似的镇痛剂量疗效研究中。其次，尽管进行了随机化，但观察到组间受试者的产次和种族差异。与初产妇相比，经产妇的产程进展更快，且EPL镇痛不足更多见。然而，分娩疼痛的强度是否因产次而异的结论并不一致。无论如何，在未来的剂量疗效研究中可能需要使用按产次分层的随机化，以减轻1型错误的风险。同样，虽然两组的种族人口分布都反映了医院的患者情况，但EPL组的白人女性比例更高，是否影响结果尚不清楚。
第三，研究团队使用最近一次宫缩来评估30分钟镇痛的主要结果，在未出现宫缩的情况下，可能会导致错误分类为剂量不足。即产科医生按照“积极管理分娩”方案进行操作，利用催产素进行及时和渐进的干预，以确保规律宫缩，事实上，两组均有超过70%的产妇接受了催产素追加。同样，虽然目前产科临床上限制了宫颈检查的次数，但所有受试者在椎管内阻滞前至少进行了1次宫颈检查，宫颈扩张或NRS评分无显著差异。第四，虽然研究团队提出了不良产科或镇痛结局的发生率以保证研究的完整性，但该研究既不是为了得出是否存在这种关系，也不是为了得出这种关系的结论而设计的。第五，当评估布比卡因的“剂量”时，药物质量、体积、浓度和注射速率是影响分娩EPL镇痛效果的相关决定因素，它们可能影响药物的通过硬膜外-脊髓间隙通道，因此值得进一步关注。
最后，与当前产科镇痛的临床实践不同，研究团队有意省略了利多卡因试验剂量和亲脂性阿片类药物，以便更准确地估计布比卡因的ED 90。虽然这种方法与评估EPL局麻药需求剂量探索研究一致，但研究结果可能无法推广到含有利多卡因或亲脂性阿片类药物的其他起始溶液。Song等人使用试验剂量（利多卡因45 mg+肾上腺素15 µg）和包含舒芬太尼的初始剂量及输注剂量时观察到DPE和EPL技术之间的总药物需求存在差异，因此还需要进一步的研究来调查DPE技术剂量节省效应的大小以及研究结果与常见产科镇痛方案的临床相关性。
总之，研究通过使用偏倚硬币上下分配法成功估算出，与EPL相比，采用DPE技术分娩镇痛时布比卡因的ED 90降低35%。研究结果证实了局麻药通过硬膜外-脊髓通道的扩散是DPE技术观察到的临床效果增强的可能机制，对此仍需进一步研究。
参考文献
Maeda A, Villela-Franyutti D, Lumbreras-Marquez MI, Murthy A, Fields KG, Justice S, Tsen LC. Labor Analgesia Initiation With Dural Puncture Epidural Versus Conventional Epidural Techniques: A Randomized Biased-Coin Sequential Allocation Trial to Determine the Effective Dose for 90% of Patients of Bupivacaine. Anesth Analg. 2024 Jun 1;138(6):1205-1214. doi: 10.1213/ANE.0000000000006691. Epub 2023 Oct 12. PMID: 37824436.