转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病仍然发生进展，是前列腺癌特征性的疾病阶段，也是临床治疗的策略的重要切换点。mCRPC具有高度侵袭性，尽管临床对mCRPC的治疗取得了一定进展，但患者整体预后较差，中位生存时间仅为17.5个月~34.7个月。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在恶性血液肿瘤中获得的巨大成效，激发了广大研究人员探索CAR-T细胞疗法治疗mCRPC的潜力和临床研发进展。
近期，《自然-医学》（Nature Medicine）发表了一项评价前列腺干细胞抗原（PSCA）-CAR-T细胞疗法在mCRPC应用研究的“首个人体试验”结果，表明PSCA-CAR-T细胞疗法治疗mCRPC是安全的，有望成为mCRPC患者治疗新选择。
截图来源：Nature Medicine
这项单中心1期试验共入组了14例患者，所有患者均有≥30%的肿瘤细胞表达PSCA（PSCA在前列腺癌中高表达）。研究人员设计了3个剂量队列：
第一队列（3例）：1亿PSCA-CAR-T细胞，无淋巴清除
第二队列（6例）：1亿PSCA-CAR-T细胞+氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除；
第三队列（5例）：1亿PSCA-CAR-T细胞+减量的氟达拉滨/环磷酰胺淋巴清除；
▲试验设计流程图（图片来源：参考文献[1]）
主要研究终点为治疗安全性和剂量限制性毒性（DLTs）。安全性方面，5例患者发生了1级或2级细胞因子释放综合征。文章表示，膀胱炎的发生可能是环磷酰胺淋巴清除的靶向/肿瘤外效应，第三队列降低了环磷酰胺剂量后，未发生高级别的膀胱炎事件证实了这一点，且同时保持了CAR-T细胞的扩增。
第二队列有2例患者发生剂量限制性毒性事件（非感染性膀胱炎），研究人员未观察到第一队列和第三队列发生剂量限制性毒性事件。细胞因子释放综合征是CAR-T细胞治疗后常见的不良反应，可能与免疫细胞向血液中大量快速释放细胞因子有关。
在次要终点方面，PSCA-CAR-T细胞疗法在三个队列的中均有良好表现：
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CAR-T细胞扩增和持续至输注后28天：CAR-T细胞扩增持续了12~17天，但第28天后未持续保持高水平，这也是当前CAR-T治疗实体瘤面临的共性挑战。
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疾病应答：三个队列依次有1例、3例和3例患者前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，14例患者中有4例患者PSA降幅＞30%。特别地，队列2中有1例患者在输注CAR-T细胞后的首个28天内，PSA降幅＞90%。
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实体瘤反应评价标准（RECIST）的疾病控制率：三个队列依次为0%、67%和60%。
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存活率：三个队列6个月生存率分别为33%、67%和40%。
下图为第三队列中一例表现出疾病稳定仅有骨病的患者，在初始输注治疗后6个月接受了第二次输注（1亿CAR-T细胞），之后患者癌痛有短暂缓解。
▲第三队列接受二次输注患者输注前后CT扫描结果对比（图片来源：参考文献[1]）
（图左：输注前；图右：输注1个月后疾病应答情况）
该研究第一作者兼通讯作者，来自希望之城医疗中心（City of Hope）的Tanya B. Dorff教授表示：“前列腺癌被认为是‘免疫沙漠’，因为其特殊的肿瘤微环境决定了免疫疗法很难起效，我们需要探索更行之有效的治疗方式。从研究结果来看，我们开发的PSCA-CAR-T细胞疗法是安全有效的”。
总之，本次1期试验结果证实了PSCA-CAR-T细胞疗法的生物活性、临床有效性，尽管膀胱癌的靶向毒性对预期CAR-T细胞剂量产生了一定影响，但在降低淋巴清除剂量后，毒性有所降低，且CAR-T细胞扩增并未受到影响。未来应探索多剂量的组合策略，以提高治疗持久性，增加mCRPC患者的存活率。
当前，CAR-T细胞疗法在前列腺癌领域取得了一定进展，据公开资料显示，当前相关的活跃临床试验共有18项，主要集中在临床早期，靶点以PSMA为主，绝大多数适应证为去势抵抗性前列腺癌。让我们共同期待更多CAR-T疗法在前列腺癌取得突破，为患者带来更多治疗选择。
（本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。如有遗漏，欢迎补充）
参考资料
[1]Dorff TB., Blanchard MS, Adkins LN.et al. PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med 30, 1636–1644 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02979-8
[2]City of Hope National Medical Center. CAR T cell therapy for advanced prostate cancer demonstrates positive results in Phase I clinical trial. https://medicalxpress.com/news/2024-06-car-cell-therapy-advanced-prostate.html