编者按：在肿瘤治疗领域，针对特定基因突变的药物研发一直是研究的热点。近年来，表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受靶向治疗后出现的耐药问题，尤其是获得性EGFR 19del/C797S突变，已成为临床治疗中的一大挑战。
近期，我国临床专家取得的临床进展为这部分人群的治疗带来了新的参考。徐龙教授团队在《Anti-Cancer Drugs》上发表了关于埃克替尼治疗获得性EGFR 19del/C797S突变介导奥希替尼耐药的肺腺癌患者病例报告，证实EGFR C797S突变肺癌在缺少第四代EGFR-TKI的情况下，仍然对第一代EGFR-TKI敏感。
【医悦汇】贝家智汇栏目特邀徐龙教授详细解读了这一病例的治疗过程、疗效评估以及未来治疗策略的展望，并希望借此能够为更多面临类似挑战的临床医生提供参考，共同推动肿瘤治疗的发展。
病例介绍
患者是一位68岁女性，无吸烟史。2022年底，因咳嗽症状就诊，经检查发现右肺占位性病变，并伴有多发性淋巴结转移、骨转移及脑转移。病理诊断为腺癌，基因检测结果显示EGFR 19号外显子缺失。患者首先接受了奥希替尼作为一线治疗方案，治疗持续了大约18个月，后因疾病广泛进展而结束。随后，在另一家医院接受了二线NP方案化疗。然而，患者对化疗药物不耐受，并出现疾病进展。为了进一步指导治疗，患者进行了二次活检，病理结果仍为腺癌。基因检测发现EGFR 19号外显子缺失合并C797S突变。基于这些发现，为患者制定了埃克替尼三线治疗方案。换用埃克替尼治疗后，患者的症状迅速得到缓解，客观疗效评估达到部分缓解（PR）。此外，患者未出现明显的不良反应。无进展生存期（PFS）维持了8个月，之后出现疾病进展，考虑到疾病进展缓慢，决定继续使用埃克替尼，直至持续至第10个月，总体而言，患者的生存期相对较长，生活质量也得到了保障。
患者治疗过程
病例解读
医悦汇：您如何看待目前应对EGFR 19del/C797S的主要疗法，第四代EGFR-TKI或联合治疗在应对奥希替尼耐药后NSCLC患者中的效果？
徐龙教授：EGFR-TKI治疗后出现耐药是临床上常见的问题，主要耐药机制分为EGFR依赖性耐药和旁路激活耐药两种。在EGFR依赖性耐药中，C797S突变是最常见的类型。在奥希替尼作为一线治疗耐药后，C797S突变的发生率大约为7%；而在二线治疗耐药后，这一比率上升至大约15%。
针对C797S突变的药物研发主要集中在第四代EGFR-TKI上，目的是克服这一耐药问题，尤其是针对C797S与T790M的顺势突变，此类情况多数发生在第三代EGFR-TKI二线治疗后出现耐药时。然而，截至目前第四代EGFR-TKI的研发进展并不尽如人意。除此之外，其他类型的药物，如双特异性抗体和抗体药物偶联物ADC也显示出了克服第三代EGFR-TKI耐药的潜力。但是，对于一线治疗后仅出现C797S突变而不伴有T790M突变的患者，目前尚缺乏有效的治疗选项。针对这一特定耐药情况，仍需要更多创新药物，以提供更多的治疗选择，改善患者的预后。
医悦汇：本病例中患者发生奥希替尼耐药时，您为何决定转用埃克替尼作为下一步治疗？相比于传统化疗，埃克替尼在治疗EGFR突变晚期NSCLC中的疗效和安全性如何？
徐龙教授：目前，三代EGFR-TKI在一线治疗中的应用已十分普遍。然而，奥希替尼耐药后，C797S突变往往不会与T790M突变同时出现。基于以往的基础细胞研究和个别病例报告，这部分患者可能对基于喹唑啉母环的EGFR-TKI，即一二代EGFR-TKI，仍保持一定的敏感性。研究中涉及的药物如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼均显示出一定疗效，但这些个案研究中的无进展生存期（PFS）相对较短，通常在半年以内。此外，使用这些药物可能导致皮疹、腹泻、肝损伤等不良反应，对患者生活质量产生一定影响。
埃克替尼是我们应用经验较为丰富的药物。在以往的应用中，我们发现其有效性不亚于其他一代和二代药物。在安全性方面，埃克替尼则具有显著优势，皮疹和肝损伤的发生率较低，尤其适合体弱或高龄患者。因此，对于病例中这位在二线化疗后体力状态较差的患者，我们希望选择一种有效性好、安全性高的药物。综合考虑后，我们选择埃克替尼进行探索性治疗。
患者服用埃克替尼4个月后胸部CT显示肺部病变较治疗前明显减少
医悦汇：在实际临床操作中，如何监测和评估患者对埃克替尼治疗的响应？是否有特定的生物标志物或影像学标准？
徐龙教授：埃克替尼作为我们常用的EGFR-TKI，其疗效的监测和评价通常基于目前临床上通用的方法。在三代EGFR-TKI耐药后，患者往往会伴随多种不适症状，特别是肺癌患者，这些症状可能包括呼吸道症状以及由转移部位引起的症状。对于后线治疗的患者，包括接受埃克替尼治疗的患者，我们首先需要密切关注他们的症状变化，患者症状的改善通常是治疗有效性的一个初步迹象。然而，要确认疗效，我们需要依据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST，Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）进行影像学评估。RECIST 1.1版是目前临床上主要应用的评价标准。此外，有研究提示，外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）载量的下降或清除也能预示良好的疗效。尽管如此，影像学评价依然是目前临床上用于评估疗效的核心方法。
医悦汇：您如何评价埃克替尼在本次病例报告中展现出的疗效和安全性，是否达到您和团队在最初的预期效果呢？
徐龙教授：在本病例中，患者在接受埃克替尼治疗后迅速出现了症状缓解。患者初始症状包括明显的咳嗽、气喘和疼痛，体力状态也较差。治疗不到1个月，患者的这些症状就得到了明显的改善，这一结果令人满意。随着治疗的持续观察，我们持续用药10个月，患者的无进展生存期（PFS）达到了8个月。这一持续时间不仅超过了以往其他一代和二代EGFR-TKI药物的个案报告结果，也超出了我们团队的预期，在有效性上确实给我们带来了惊喜。
患者服用埃克替尼8个月随访CT显示疾病进展
值得注意的是，患者在先前的一线奥希替尼治疗中，曾出现过皮疹和口腔溃疡；在二线NP方案化疗期间，消化道反应对患者的体力也造成了极大的影响。然而，在埃克替尼治疗期间，患者几乎没有出现相关的不良反应，整个治疗过程非常顺利。当然，在其他患者的应用过程中，我们观察到埃克替尼相对常见的不良反应是皮疹，但在多数情况下，通过外用药物就可以明显改善，显示出该药物良好的安全性。
医悦汇：对于获得性EGFR 19del/C797S突变NSCLC患者，应该如何进一步优化埃克替尼的疗效，是否有新的联合治疗策略正在研究中？未来的研究方向或新兴治疗方法应该聚焦于哪些领域？
徐龙教授：EGFR-TKI耐药后治疗是当前研究的热点，亦是难点。针对C797S突变，正在研发的第四代药物旨在克服这一难题，但目前进展并不特别顺利。与此同时，其他类型的药物，如ADC药物，可能在克服MET、HER3、TROP2等其他通路激活方面发挥作用。随着三代药物耐药后出现多种新耐药机制，许多新的研究策略和药物也正在研发之中，我们期待未来能有更多治疗选择。
对于C797S突变的患者，一代EGFR-TKI，尤其是经过此病例后埃克替尼可能会成为主要的治疗选择。在临床实践中，除了使用埃克替尼外，还需要关注它与局部治疗的有机结合，例如针对寡转移病灶的局部微创治疗，或骨转移病灶的放射治疗。这种系统性治疗与局部治疗的联合可能是在实践中延长患者生存期和提高生活质量的主要方式。希望未来的研究能够更细致地区分各种不同的耐药机制，并研发出更具针对性的药物，以提供更精准的治疗方案。
医悦汇：针对该病例的治疗过程，您有哪些教训或见解可以分享给其他面临相似挑战的临床医生？
徐龙教授：在临床实践中，每位医生都会根据自己的经验和想法来处理病例。对于EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者，面对TKI耐药后的挑战，我想提出三点建议供大家参考和指正：
1.再次活检和基因检测的重要性：TKI耐药后，进行再次活检和基因检测至关重要。这有助于我们精确识别耐药机制，从而实施更精准的治疗方案。尽管目前的指南将化疗推荐为三代EGFR-TKI耐药后的标准治疗，但如果能够针对具体的耐药机制进行治疗，患者可能会获得更大的益处。
2. C797S突变的特点：我们需要认识到，在三代EGFR-TKI一线治疗耐药后出现的C797S突变通常不会与T790M突变共存。这与前几年将三代TKI作为二线治疗时，克服T790M耐药后出现的C797S与T790M的顺势或反式突变不同。这两种情况代表不同的生物学现象，需要不同的治疗方法。随着三代EGFR-TKI在一线治疗中的广泛应用，单纯的C797S耐药突变可能会成为一种更常见的情况，值得我们关注。
3.后线治疗中的安全性考量：在后线治疗过程中，患者的体力状态往往较差，治疗意愿也可能不如初诊时强烈。因此，在治疗方案的选择中，安全性是一个非常重要的考量因素。在后线治疗中，应尽量选择毒性低、效率高的药物，以确保患者的生活质量和治疗依从性。