胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂正在被广泛用于治疗2型糖尿病、肥胖症乃至心血管疾病，新一代疗法持续涌现。然而，一些早期研究和不良事件数据提示，这类药物可能与甲状腺肿瘤风险增加有关，但限于现有数据和研究方法，尚无确切结论。随着此类药物临床应用和研发火热，明确这一安全性问题至关重要。

近日，《英国医学杂志》（The BMJ）带来重要证据，对接受三大类常用降糖药的数十万患者长期随访数据表明，相比二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，并未观察到接受GLP-1受体激动剂治疗的患者甲状腺癌风险更高。

截图来源：The BMJ

这项研究在北欧地区（丹麦、挪威和瑞典）开展，借助当地医疗保健系统数据，纳入自2007年来数据完善的患者，对比了三类降糖药潜在导致甲状腺癌的风险。

研究主要分析为GLP-1受体激动剂相比DPP-4抑制剂的风险，所纳入对应治疗患者分别为近15万人和近30万人，且通过“倾向评分”方法确保两组患者社会人口学特征和健康特征相似。这些患者年龄在18-84岁之间，此前未接受过任何一种GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂的治疗，也无甲状腺癌或相关遗传综合征、其他癌症、终末期疾病等。患者所接受的GLP-1受体激动剂以利拉鲁肽（57.3%）或司美格鲁肽（32.9%）为更常见，其次为度拉糖肽（4.9%）、艾塞那肽（4.1%）和利司那肽（0.9%）。

GLP-1受体激动剂组和DPP-4抑制剂组的中位随访时间分别为3.9年和5.4年，甲状腺癌发病率分别为1.33例/10000人-年和1.46 例/10000人-年。相比DPP-4抑制剂，GLP-1受体激动剂治疗与甲状腺癌风险增加无关（HR 0.93, 95%CI 0.66~1.31）。而且，对于不同甲状腺癌亚型，或是治疗后不同时间点的甲状腺癌发生情况，均未观察到GLP-1受体激动剂组风险显著更高。

论文指出，DPP-4抑制剂与GLP-1抑制剂上市时期相近，且起初都作为二线治疗，两类药物可比性较好，且DPP-4抑制剂尚无已知的甲状腺癌风险信号。

▲DPP-4抑制剂治疗组与GLP-1受体激动剂治疗组患者的甲状腺癌累积发病率（图片来源：参考资料[1]）

在一项额外分析中，研究团队还将GLP-1受体抑制剂治疗（11.2万患者）与SGLT-2抑制剂治疗（14.8万患者）的患者数据进行对比，两组患者的甲状腺癌风险依然无显著差异（HR 1.16, 95%CI 0.65~2.05）。

论文指出，尽管SGLT-2抑制剂普遍应用略晚于GLP-1抑制剂，但因其对心血管的益处，近年来临床应用增加，因此也适合作为对比药物类型。

这项研究的首席研究者，瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）Björn Pasternak教授表示：“我们的研究涵盖了广泛的患者群体，带来有力证据，表明GLP-1受体激动剂与甲状腺癌风险增加无关。”不过，考虑到部分亚组数据量较小，研究团队也客观提醒，“不完全排除某些患者群体中某些甲状腺癌亚型的风险增加的可能性，例如在甲状腺髓样癌遗传风险较高的人中，建议避免使用此类药物。”

参考资料

[1] Björn Pasternak, et al., (2024). Glucagon-like peptide 1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study. The BMJ, DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078225

[2] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different. Retrieved January 10, 2023 from https://www.livescience.com/64937-ketamine-nasal-spray-depression.html