软骨的正常发育对骨骼生长至关重要，而软骨细胞的成熟和增殖过程受到内质网应激（ER stress）和未折叠蛋白反应（UPR）的影响。尽管以往研究已识别出多个参与这一过程的关键分子，但调控ER stress的关键蛋白——IRE1在软骨发育中的具体功能仍不明确。

重庆医科大学的Fengjin Guo教授团队在本刊发表了题为“IRE1α regulates the PTHrP-IHH feedback loop to orchestrate chondrocyte hypertrophy and cartilage mineralization”的研究论文，揭示了IRE1通过调节PTHrP-IHH反馈回路来影响软骨细胞的增殖和分化的新机制。主要发现:

1. ERN1对软骨细胞的调控作用

IRE1α由内质网至细胞核信号1（ERN1）基因编码。在ERN1软骨细胞特异性敲除小鼠中，ERN1缺失促进软骨细胞的肥大并促进软骨性骨化。体内和体外实验表明ERN1在软骨细胞增殖过程中起到抑制作用。这一发现为软骨细胞增殖和分化的调控机制提供了新的观点，并可能为治疗软骨相关疾病提供潜在靶点（图1）。

图1. 体内和体外实验表明ERN1的缺失促进软骨细胞的增殖（原文中Figure 3）。

2. ERN1调控PTHrP-IHH反馈回路

该研究进一步揭示ERN1通过影响PTHrP和IHH的表达水平，调节软骨细胞从增殖向成熟的过渡。这一发现拓展了对软骨细胞发育调控机制的认识，为研究软骨相关疾病的发病机制提供了新的线索（图2）。

图2. ERN1缺失导致PTHrP/PTH1R和IHH反馈回路失衡 （原文中Figure 5）。

3. 小分子化合物4μ8C对ERN1功能的调节

4μ8C （IRE1α抑制剂）可促进人软骨细胞增殖。小鼠关节内注射4μ8C，软骨生长板中肥大软骨细胞的比例增加，同时增殖软骨细胞的比例降低，而在ERN1软骨细胞特异性敲除小鼠中注射PTH1R腺病毒可以逆转生长板中从增殖状态到肥大状态的异常转变（图3）。这一发现为开发针对软骨相关疾病的治疗策略提供了新的思路和方法。

图3. ERN1通过IHH和PTH1R调节软骨细胞的增殖和肥大（原文中Figure 7）。

综上所述，ERN1基因的敲除促进了软骨细胞从增殖向肥大的转变，这一过程是通过上调IHH并抑制PTHrP-PTH1R实现的。此外，转录因子XBP1s在ERN1调节PTHrP-IHH反馈环路中发挥了重要作用 （图4）。这项研究不仅揭示了ERN1在软骨细胞发育中的重要作用，更为未来相关研究和临床治疗提供了重要的参考依据。

图4. IRE1α/ERN1在调节软骨发育中IHH/PTH1R负反馈回路的作用机制示意图（原文中Figure 8）。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222003221 

引用这篇文章：

Fan M, Geng N, Li X, et al. IRE1α regulates the PTHrP-IHH feedback loop to orchestrate chondrocyte hypertrophy and cartilage mineralization. Genes Dis. 2024;11(1):464-478.