利尿剂是心力衰竭（HF）特别是急性失代偿性心力衰竭（ADHF）患者容量管理的基石。对利尿剂的反应减低甚至完全失效会导致住院时间延长，病死率和再住院率增加。

什么是利尿剂抵抗（DR）？

DR尚无统一定义，其核心为使用襻利尿剂（loop diuretics，LDs）后水钠排泄不满意，影响容量负荷的调控。

《心力衰竭患者利尿剂抵抗诊断及管理中国专家共识》建议，较为精确的DR的定义为在充分使用利尿剂的情况下仍无法消除细胞外液潴留，即使增加利尿剂剂量，充血状态持续，利钠及利尿反应仍降低或消失。

DR可根据3个标准进行表征

① 滤过钠排泄分数（FeNa）<0.2%；

② 尿钠<50 mmol/l；

③ 尿钠/钾比率<1.0。

以上述标准作为量化指标，这一临床状态称为DR。

为了早期识别DR并及时处理，《心力衰竭患者利尿剂抵抗诊断及管理中国专家共识》认为可采用以较低利尿剂剂量为标准的定义，即静脉呋塞米剂量达到80 mg（或其他等效剂量）/d，仍不能有效缓解充血症状和体征，可认为存在DR（图 1）。

DR的药物治疗

襻利尿剂的优化

襻利尿剂主要作用于髓襻升支粗段，抑制NaCl的重吸收及肾脏的浓缩功能，产生强效利尿作用，是临床减轻容量负荷的首选药物，主要包括呋塞米、托拉塞米和布美他尼。

DR的主要机制中的肾性因素，也发生在襻前、襻中及襻后等部位，故DR有时也被称为襻利尿剂抵抗。针对不同的机制，可从给药途径调整、药物剂量增加及襻利尿剂改换、联合其他类型利尿剂等方面进行优化。

（1）给药途径调整

首先从口服给药方式调整为静脉给药，可加快襻利尿剂的吸收，从而快速发挥作用。如DR仍未改善，可进一步调整为持续静脉滴注或静脉注射联合持续静脉滴注，以避免因利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

（2）用药剂量调整

调整药物剂量时，推荐最初静脉襻利尿剂剂量为平时每日剂量的1.0~2.5倍，且应在调整剂量后采用点尿钠和（或）尿量策略评估利尿剂反应，有效的利尿剂反应为调整剂量后2 h点尿钠含量>50~70 mmol/L和（或）前6h内尿量>100~150 ml/h，如未达以上目标，则应进一步加倍剂量，并重新评估利尿剂反应。相较于尿量测量，点尿钠可更准确预测患者对静脉襻利尿剂的短期反应，有助于及时调整治疗。一旦达到点尿钠或尿量的目标，应保持当前剂量直至患者的充血状态缓解，之后应尽快转换为口服治疗并以最低有效剂量维持。

（3）襻利尿剂更换

由于利尿剂反应存在异质性，可更换不同的襻利尿剂进行优化。

呋塞米是最常用的襟利尿剂，半衰期是1.5~3h，但其口服生物利用度波动大（10%~90%），个体间药物反应差异较大。

托拉塞米的利尿效果是呋塞米的2~4倍，且半衰期较长（3~6 h），口服生物利用度即可达到80%~100%，因此和静脉给药疗效几乎相同，较少出现DR现象。

布美他尼半衰期1~1.5 h，口服生物利用度高达80%~100%，当呋塞米效果不佳时，可改换为布美他尼。

襻利尿剂联合其他用药

尽管襻利尿剂可显著减轻血管内容量从而缓解充血，但其导致的电解质丢失也可降低血浆渗透压而阻碍组织间液向血液中转移，并且可激活肾素血管紧张素系统（RAS）。因此，在充分优化利尿剂治疗的基础上，如DR仍未有效改善，应考虑联合不同作用机制的利尿剂进行治疗。

（1）联合传统利尿剂

① 噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂主要作用机制为阻断远曲小管起始段NaCl共转运蛋白，抑制NaCl的重吸收从而发挥利尿作用。

② 盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素受体拮抗剂主要作用机制为抑制远曲小管和集合管上皮细胞钠离子重吸收和钾离子排泄，从而发挥利尿作用。同时其对醛固酮的直接抑制和保钾作用，可抵消部分襻利尿剂的排钾效应。

③ 阿米洛利

阿米洛利主要作用于肾脏远曲小管和集合管中的上皮钠通道抑制钠重吸收，从而发挥利尿作用。

（2）联合新作用靶点利尿剂

①  托伐普坦

血管升压素受体V₂受体拮抗剂的代表药物为托伐普坦，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》推荐其可用于襻利尿剂等其他利尿剂治效果不理想的HF引起的体液潴留。

托伐普坦传统利尿剂的作用部位和机制不同，其与肾脏集管部位的血管升压素V₂受体结合，阻断血管升压素介导的水重吸收，提高自由水的清除和尿液排泄。托伐普坦排水不依赖排钠，又被称为排水利尿剂。

② 乙酰唑胺

乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，能够抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶活性，导致碳酸氢根、钠离子的重吸收减少，增强襻利尿剂的作用，中和其他利尿剂引起的碱中毒。此外，乙酰唑胺具有舒张肾脏血管作用，保护肾单位免受缺血再灌注损伤。

（3）联合其他辅助药物

在优化利尿剂治疗后，如患者仍存在呼吸困难、外周水肿等充血症状，可以考虑联合其他非利尿剂药物，以辅助减轻充血。

① 重组人利钠肽

重组人利钠肽具有扩张动静脉、降低前后负荷、增加心排血量的作用，同时具有排钠、利尿并抑制RAS的作用。

② 多巴胺

多巴胺是一种内源性儿茶酚胺，小剂量多巴胺（<3 μg/kg/min）可激活多巴胺受体，扩张肾动脉，改善肾脏血流，从而发挥利尿作用。

③ 钙离子增敏剂

钙离子增敏剂左西孟旦能够抑制肾小管髓襻厚壁段对氯化钠的重吸收。

④ 其他用药

白蛋白、血浆等血液制品可通过提高血浆胶体渗透压，促进组织间液向血管内转移，从而有效增强后续利尿剂的作用，改善 DR。

钠-葡萄糖协同转运体蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）作用于近曲肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少钠及葡萄糖的吸收，发挥利钠、利尿作用。此外，由于SGLT2抑制剂主要清除过多的组织间液，因此可在不减少有效循环血量的情况下更好地减轻充血。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可阻断脑啡肽酶，减少利钠肽系统的降解从而升高利钠肽水平，进而发挥利钠和利尿作用。

Tip

• 不同的襻利尿剂换算公式为：

口服呋塞米80 mg=静脉呋塞米40 mg=口服/静脉注射托拉塞米20 mg=口服/静脉注射布美他尼1 mg

发生DR后，需要评估患者全身状态，纠正低血容量、低血压、低氧血症、低钠血症、低蛋白血症、酸中毒、感染等可逆因素，当患者存在明显肺淤血、体循环淤血及水肿时应严格限制饮水量及静脉输液速度。如经调整药物治疗方案，仍无法解决容量过负荷问题，应考虑非药物治疗方法，主要是指肾脏替代治疗。