转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种具有高复发风险的前列腺癌类型，对激素治疗具有抵抗性，近年来，尽管有新型雄激素受体抑制剂、PARP抑制剂和放射性药物等多种治疗选择，但免疫检查点抑制剂在前列腺癌中的疗效仍不显著，CDK12作为一种周期依赖性激酶，在细胞周期进程、转录延长和DNA损伤反应基因的调控中起着关键作用，研究发现，CDK12失活可能导致基因组不稳定性和新抗原负荷增加，从而可能对免疫治疗敏感。
此外，CDK12改变与mCRPC的侵袭性临床特征相关，并可能预测免疫检查点抑制剂的疗效，因此开展了一项前瞻性II期临床试验，旨在评估免疫检查点抑制剂治疗CDK12改变的mCRPC患者的疗效，研究结果将有助于为这类患者提供更有效的治疗选择。
方法
该研究纳入了年龄≥18岁，病理或影像学证实为mCRPC，有CDK12失活证据，疾病进展时间在入组前6个月内，排除有免疫治疗史，有严重感染，有免疫治疗禁忌症的患者，该研究共分为三个队列，A队列和C队列为CDK12改变的mCRPC患者，B队列为非前列腺CDK12改变的转移性肿瘤患者，A队列接受伊匹木单抗1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg每3周一次，共4次，后转为纳武利尤单抗480mg每4周一次，C队列仅接受纳武利尤单抗480mg每4周一次，主要终点为PSA50响应率，即PSA下降≥50%，次要终点为PSA无进展生存期、总生存期、客观缓解率等，该研究还对可获得的肿瘤标本进行中央基因组和转录组测序，以确认CDK12改变情况。
研究结果
A队列中，23例PSA可评估患者中有2例达到PSA50响应，响应率为9%（95%CI 1-28%），C队列中，14例PSA可评估患者均未达到PSA50响应，响应率为0%，A队列中，中位PSA无进展生存期为7.0个月（95%CI 3.6-11.4），C队列中，中位PSA无进展生存期为4.5个月（95%CI 3.4-13.8），A队列中，中位总生存期为9.0个月（95%CI 6.2-12.3），C队列中，中位总生存期未达到（95%CI 3.6-未达到）。
安全性分析
A队列中，81.3%的患者出现不良事件，其中最常见的为疲劳（37.5%）、恶心（21.9%）、厌食（15.6%）、皮疹（15.6%）、腹泻（12.5%）、瘙痒（12.5%）等，C队列中，60%的患者出现不良事件，最常见的为疲劳（20.0%）、腹泻（20.0%）、厌食（13.3%）、头晕（13.3%）、呕吐（13.3%）等，A队列中，9.4%的患者出现严重不良事件，包括2例严重腹泻和1例严重呕吐，C队列中，未出现严重不良事件，A队列中，1例患者因急性不良事件停药，C队列中，无因不良事件停药情况，A队列的免疫相关不良事件发生率较高，但严重程度相对较低，可能与伊匹木单抗剂量较低（1mg/kg）有关，C队列的安全性较好，无严重不良事件。
结论
在CDK12改变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，免疫检查点抑制剂治疗活性较低，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗组和纳武利尤单抗单药治疗组均未达到预期的PSA50响应率，中位生存期也较短，中央测序确认了大部分患者存在CDK12的双等位失活，排除了CDK12失活检测不够灵敏导致低响应率的可能，该研究结果与之前回顾性研究显示CDK12改变可能预测免疫治疗反应的结果存在差异，强调了前瞻性临床试验对回顾性研究发现的验证重要性，研究结果突显了mCRPC独特的肿瘤微环境，持续阻碍着对免疫治疗的强有力响应，未来研究需要进一步阐明促进前列腺癌免疫“冷”肿瘤微环境的生物学通路，以改善免疫治疗效。
原始出处
Charles B. Nguyen, Melissa A. Reimers, Chamila Perera, Wassim Abida, Jonathan Chou, Felix Y. Feng, Emmanuel S. Antonarakis, Rana R. McKay, Russell K. Pachynski, Jingsong Zhang, Zachery R. Reichert, Phillip L. Palmbos, Megan E.V. Caram, Ulka N. Vaishampayan, Elisabeth I. Heath, Alexander C. Hopkins, Marcin P. Cieslik, Yi-Mi Wu, Dan Robinson, Veerabhadran Baladandayuthapani, Arul M. Chinnaiyan, Ajjai S. Alva; Evaluating Immune Checkpoint Blockade in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancers with Deleterious CDK12 Alterations in the Phase 2 IMPACT Trial. Clin Cancer Res 2024.