婴儿急性淋巴细胞性白血病（ALL）与年龄较大的ALL患儿相比疗效差，有着高风险的治疗失败率和治疗相关的毒性反应。婴儿ALL病例在儿童ALL中的占比不到5%，无事件生存率（EFS）在40%-50%左右，KMT2A重排（KMT2A-r）是一个明确的预后影响因素。国际上各研究小组开展了新的治疗策略的多中心研究以改善治疗结果，但未取得明显改善。异基因造血干细胞移植在一些高风险患儿中被认为有较好效果，但仍存在争议。中国婴儿ALL的疗效报告鲜有报道。CCCG-ALL-2015研究是中国一项针对儿童ALL的多中心临床研究，该研究已经报道了很多研究成果。

近日，由 CCCG-ALL-2015多中心临床研究小组的研究发表于 Hematologica 题为 Outcome of Infants with acute lymphoblastic leukemia treated with CCCG ALL- 2015 protocol 的文章， 该研究回顾性分析了CCCG-ALL-2015研究中婴儿ALL的治疗结果，及影响治疗结果的相关因素。得出结论为尽管进行了强化化疗，婴儿ALL的治疗效果仍然不佳。诱导治疗期使用为期5天的地塞米松窗口治疗和鞘内注射可以降低中枢神经系统复发率。对于复发的婴儿ALL，采用CAR-T疗法加巩固性移植，是比较有希望的挽救性治疗。

患者入组时间为2015年1月至2019年12月。婴儿ALL被分为中危组（IR）或高危组（HR），年龄小于6个月且具有KMT2A-r且初诊的白细胞计数（WCC）≥ 300x10^9/L；或者第46天骨髓形态学评估发现≥5%的原始细胞，或微小残留病（MRD）≥1%的患儿，纳入HR组。本研究中未根据年龄调整化疗药物剂量。共134名婴儿ALL入组，中位年龄为254天（range：46–364天）。中位WCC为62.7（1.3–777x10^9/L），其中11.2%患儿的WCC≥300x10^9/L。有71例（53.0%）具有KMT2A-r （中位年龄7.4个月），63例KMT2A-g ALL（中位年龄9.4个月）。在KMT2A-r患者中，20例（27.8%）诊断时年龄小于6个月，12例（16.9%）初诊的WCC≥300x10^9/L，其中5例同时满足年龄小于6个月和WCC ≥300x10^9/L，归类为HR。在KMT2A-g患者中，仅3例WCC >300x10^9/L（4.8%）。

随访至2022年12月，中位随访时间为4.2年（0.08-7.2年），共有45名患儿死亡，整组的完全缓解（CR）率为89.6%（120/134），KMT2A-r ALL的CR率为81.6%（58/71），KMT2A-g ALL的CR率为98.4%（62/63）。5年EFS为52.1%（95%CI 44.2-61.4%），5年总体生存率（OS）为66.1%（95%CI 58.4-74.8%）。KMT2A-g与KMT2A-r的5年EFS分别为69.8%（95% CI 59.3-82.1%）与35.6%（95%CI 25.7-49.4%）（p < 0.001），5年OS分别为74.6%（95%CI 64.5-86.1%）与58.1%（95%CI 47.2-71.5%）（p = 0.02）。单因素分析提示第19天和第46天MRD阴性、IR组和KMT2A-g组EFS较好，多因素分析中，第19天MRD阴性、IR组和KMT2A-g为EFS良好预后因素。在KMT2A-r患者中，与较差EFS相关的因素包括年龄小于3个月及第19天和第49天MRD阳性。

图1: KMT2A-r 与KMT2A-g 两组5年EFS（A）与OS(B)

71例KMT2A-r患者中，有60例确认了伙伴基因，其中32例（53.3%）为KMT2A::AFF1融合，10例（16.7%）为KMT2A::MLLT1，15例（25%）为KMT2A::MLLT3，3例（5%）为KMT2A::MLLT10。KMT2A-r各亚型EFS和OS无显著差别。KMT2A-r患儿，多因素分析仅显示第19天MRD >0.01%为显著预后因素（p=0.008）。在KMT2A-g组中，初诊WCC超过100x10^9/L在预后上具有重要意义，EFS与OS较差（p=0.01）。在KMT2A-g组中，地塞米松早期治疗反应不良与较差的EFS相关（p=0.009）。

脓毒症、重症肺炎和侵袭性真菌感染的感染率分别为44.8%（60/134）、17.9%（24/134）和9.0%（12/134）。整组患儿感染死亡累积发生率为13.5%（95% CI 7.7-19.3%）。共有29例患儿复发（21.6%），中位复发时间为15.7个月（范围1.6个月至39.2个月），5年累积复发率（CIR）为23.0%（15.7-30.3%）。KMT2A-r患儿5年CIR为30.2%（95% CI, 18.8-41.6%），KMT2A-g患儿CIR为15.9%（95% CI, 6.8-25.0%）（p = 0.05）。

7例KMT2A-r患儿在未接受嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）的情况下接受了造血干细胞移植（HSCT），4例死亡，3例存活，随访时间为37.5至51.1个月。6例接受了CAR-T治疗，2例为CD19，4例CD19/CD22双靶点治疗。在CAR-T后，有5例接受了HSCT，从CAR-T到移植的平均间隔为71天，目前仍处于缓解状态。1例未在CAR-T后接受HSCT的KMT2A-g患儿在CAR-T治疗后6个月经历了第二次复发，并在10个月后因疾病进展死亡。

在CCCG-ALL-2015研究中，第一次腰椎穿刺被推迟到诱导治疗的第5天，以及地塞米松4天的窗口治疗减少了CNS复发。CAR-T治疗后进行造血干细胞移植为复发的婴儿ALL提供了很好的治愈机会。为了减轻早期强化阶段的治疗相关死亡率，我们开展了一项针对婴儿ALL的专项研究，采用了根据年龄调整剂量的方法，并使用了blinatumomab，希望该研究将来可以报告较好的疗效。