复发性流产是临床中常见的，治疗起来比较复杂的疾病，本文对复发性流产的定义、病因、筛查和治疗等内容进行了总结，供大家参考。

一、复发性流产的定义

目前，国际上对复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义尚不统一，多结合本国家或本地区的经济情况及社会背景具体制定，即使是经济发达国家，对于RSA的定义也不尽相同。其差别主要是：妊娠的定义、流产次数、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠。

我国《复发性流产诊治专家共识（2022）》建议将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。

二、复发性流产的病因

RSA的病因十分复杂，其构成多来源于回顾性临床统计数据，RSA的病因构成比例也随既往流产的次数和发生时期的不同而发生变化。RSA的病因主要包括：染色体或基因异常、解剖结构异常（包括先天性和获得性）、自身免疫性疾病、血栓前状态（prethrombotic state，PTS；包括遗传性和获得性）、内分泌因素、感染因素、男方因素以及环境心理因素等。需要指出的是，相当一部分RSA的具体原因及发病机制不明，排除以上因素的RSA称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。

1、染色体或基因异常：包括胚胎染色体异常、夫妇染色体异常及基因异常。

2、解剖结构异常：子宫解剖结构异常和子宫颈机能不全是常见的与RSA相关的解剖因素。

3、自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是指机体产生的自身抗体、自身反应性淋巴细胞及细胞因子攻击自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤及其功能障碍的一组疾病。常见的妊娠合并自身免疫性疾病包括：抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren′s syndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）及未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等。

4、PTS：PTS又称易栓症，是指因血液中抗凝或促凝因子的数量、功能改变，使得血液呈高凝状态，从而易于血栓形成的一种病理状态。其致病原因是血液中凝血和纤溶成分异常。PTS分为遗传性PTS和获得性PTS。遗传性PTS是一类由抗凝、凝血及纤溶有关的基因突变造成的PTS。获得性PTS主要包括APS、获得性HHcy以及其他易于血栓形成的疾病。

5、内分泌因素：与RSA相关的内分泌因素主要包括甲状腺功能异常、高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）、黄体功能不足（luteal phase deficiency，LPD）、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）等。

6、感染因素：伴有菌血症或病毒血症的严重感染可以导致流产的发生。

7、男方因素：RSA的男方因素是指能够导致胚胎染色体或基因异常的男方精子的染色体或基因异常。常见原因包括遗传学异常、免疫学异常、泌尿生殖系统感染、精索静脉曲张、社会环境及药物影响等。

8、其他因素：RSA还与许多其他因素相关，包括环境因素、心理因素及不良生活习惯（如吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物和吸毒等）。

9、URSA：URSA也称同种免疫型RSA，目前尚无统一的诊断标准，筛查排除已知的病因后才能诊断。

RSA病因众多，在不同时期，发生的病因也不尽相同。

早期流产（12周以前）：主要和遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱、血栓前状态等有关。

中晚期流产（12-28周）：主要和血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（羊水、附属物异常）、先天性疾病等有关。

晚期流产（胚胎组织新鲜）：主要和子宫解剖结构异常、宫颈机能不全、生殖道感染、胎盘后血肿、胎膜早破等有关。

三、复发性流产临床诊断要点

1、病史：详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经史、生育史、既往疾病史（子宫畸形、子宫发育异常、肌瘤、腺肌病、宫颈机能不全）、家族史以及手术史等，询问并记录有无不良生活习惯（吸烟、饮酒等）、不良环境的暴露。对既往所有妊娠情况均应详细记录（包括妊娠次数、每次妊娠的结局）。对于既往流产史，需要记录流产的次序、周数、伴随症状、治疗措施和相关检查结果（如胚胎染色体核型分析）等。

2、诊断要点

临床表现：与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。

辅助检查：

①盆腔超声：了解子宫的解剖结构，宫颈的变化情况。必要时宫腔镜或腹腔镜检查。

②凝血相关检查、抗磷脂抗体检查等：发现或排除和血栓前状态（PTS）相关的因素。

遗传性PTS：凝血常规、蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ、血清Hcy、血小板聚集率检测（蛋白C、蛋白S缺乏在汉族人群中最常见，非妊娠期蛋白S水平持续低于40%～55%可认为是蛋白S缺乏，蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ、血小板聚集率受妊娠影响较大，因此建议在非妊娠期进行或流产6周后筛查）。

获得性PTS：进行经典的aPL检测。

不推荐：常规行血栓弹力图、FVL基因突变、凝血酶原基因突变、MTHFR基因或其他凝血因子基因检测。

③自身免疫抗体项目检查（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体谱及类风湿因子）、抗磷脂抗体检查（LA、aCL及anti-β2-GPIAb）等。不推荐抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等常规检查。

④性激素、甲状腺功能、血糖筛查等。

⑤夫妇双方进行外周血及流产胚胎组织染色体核型分析：遗传因素致RSA，有条件可联合染色体微阵列分析。

⑥宫颈及阴道分泌物检测：感染因素。

⑦男方精液常规检查：男方因素。

四、复发性流产的治疗

1、孕前——针对病因治疗

①RSA合并自身免疫性疾病

如抗磷脂综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）及未分化结缔组织病（UCTD）等。

这类患者，建议联合风湿免疫专科医师进行评估及制定治疗方法，妊娠前严格评估病情是否适合妊娠，妊娠期的主要治疗包括免疫抑制剂的使用，必要时联合LDA或LMWH。

②PTS（易栓症）

PTS所致RSA治疗方案为LMWH、LDA的单药或联合治疗。妊娠期使用LMWH对于母胎均有较好的安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测；LDA治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血及纤溶等指标。

PTS合并自身抗体阳性或自身免疫性疾病患者，需联合风湿免疫专科医师共同管理。

③染色体或基因异常

胚胎染色体异常：反复出现胚胎或胎儿染色体异常的RSA患者，可考虑PGT。

夫妇染色体异常：同源染色体罗氏易位携带者选择避孕，以免反复流产或分娩畸形儿，也可接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者，应行产前诊断，如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形，应考虑终止妊娠，再次妊娠前可考虑PGT。

基因异常目前还在研究中，期待今后会有突破。

④解剖异常

单角子宫：无有效的手术纠正措施，加强妊娠期监护，及时发现并发症并给予处理。

宫腔粘连：宫腔粘连分解术。

双角子宫、弓形子宫：根据具体情况行子宫矫形术。

子宫肌瘤：子宫黏膜下肌瘤宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大的影响宫腔形态的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。

子宫纵隔：宫腔镜纵隔切除术。

子宫颈机能不全：子宫颈环扎术。

⑤内分泌异常

甲状腺功能异常：甲亢：内分泌治疗控制病情后备孕；甲减或亚临床甲减：补充甲状腺素，维持到正常水平再备孕，妊娠后定期检测甲状腺功能。

PCOS：PCOS影响怀孕最重要的因素是黄体功能不足，月经周期紊乱导致激素紊乱，孕激素、达英-35、优思悦对于PCOS患者孕前月经周期的调整有很好的效果。

黄体功能不足：排卵后予孕激素治疗。

高泌乳素血症：溴隐亭治疗，建议催乳素控制在正常范围之后备孕。

糖代谢异常：运动、口服降糖药和注射胰岛素等改善血糖代谢水平。

⑥感染因素

建议对有明显生殖道感染症状的RSA患者进行相应的抗生素治疗。不推荐无生殖道感染症状的RSA患者进行抗生素治疗。

⑦男性因素

患者配偶纠正不良生活方式。

⑧其他因素

RSA患者纠正不良生活习惯、改变不良生活和工作环境；对有心理障碍的患者给予心理疏导，必要时给予药物治疗。

⑨URSA

URSA是排除性的诊断，首先应符合RSA的诊断标准，同时应排除自身免疫性疾病、PTS、生殖系统解剖学异常、内分泌及遗传因素等。

由于缺乏足够证据，不推荐常规使用IVIG、脂肪乳、LIT、抗凝治疗（LDA或LMWH）、糖皮质激素、CsA、G-CSF、TNF-α抑制剂等治疗方法。

建议依据URSA患者的具体情况，鼓励其参加URSA治疗相关的临床研究。

2、孕后——检测管理 

①激素水平监测

对于RSA患者，在妊娠早期定期检测血清hCG水平，每周1～2次，根据其上升速度评估胚胎状况。

对于RSA患者是否需要黄体酮支持与孕激素监测补充，存在争议。但证据显示，RSA患者在孕前补充黄体酮可显著降低RSA发生率。

孕早期早孕三项（β-hCG、孕酮、雌二醇）均需定期监测。

补充孕激素

首选口服用药：地屈孕酮，每日20～40mg，或其他的口服黄体酮制剂；妊娠剧吐患者应谨慎使用。

复发性流产再次妊娠停药时机：使用至孕12-16周，或前次流产的孕周后1~2周，若无先兆流产表现，超声检查正常，可予以停药。

有晚期复发性流产病史的孕妇应用至孕28周。

②超声监测

孕6~7周行首次超声评估，确定宫内妊娠的情况；如见异常，应每隔1-2周定期复查，直至胚胎发育情况稳定，可见胎心搏动。

③其他

RSA患者孕12周需注意胎儿先天性缺陷的筛查，必要时应行产前诊断。

无自身免疫性疾病或其他合并症的RSA患者可考虑在孕38~39周终止妊娠。

有自身免疫性疾病或其他合并症的RSA患者，应加强妊娠期胎儿监测，评估胎盘功能，必要时进行多学科管理和个体化治疗，依具体情况适时终止妊娠。