未缓解老年AML异基因移植

异基因造血干细胞移植（HCT）是急性髓系白血病（AML）的唯一治愈手段，但多用于缓解期患者。因为非复发死亡（NRM）和低缓解率，非缓解期患者接受异基因HCT的预后较差。但也有报告表明，如果有合适供者，集中于立即移植的策略仍可挽救部分患者。对于难治性AML，找到合适供者所需的时间必须最少；考虑到老年患者可能没有合适的同胞供者，半相合(Haplo)供者的作用就至关重要。相关研究支持使用半相合供者作为HLA相合同胞供者(MSD)或相合无关供者(MUD)的有效替代方案，但对于移植时存在活动性疾病的老年患者仍缺乏明确证据。

近日《Bone Marrow Transplantation》发表文章，根据供者类型描述了年龄≥70岁、未缓解的老年AML患者接受异基因HCT后的临床结局。

研究结果

该研究是回顾性、基于登记组的研究，获得EBMT的急性白血病工作组（ALWP）批准。纳入2010-2021年接受异基因HCT的≥70岁、未缓解(包括原发诱导失败、首次或多次复发)成人AML患者的结局。

患者和移植特征

表1显示了研究人群的特征。包括MSD供者58例、10/10 HLA-MUD供者228例、Haplo供者74例，共360例患者纳入分析，中位年龄72.1岁。各队列在主要变量方面匹配良好；显著差异包括：患者和供者性别，半相合移植细胞来源，供者/受者CMV血清状态，以及体内去T细胞。213例(59.2%)为原发诱导失败(PIF)， 147例(40.8%)为首次或二次复发。细胞遗传学分类包括中危153例患者(43%)、高危75例(21%)、低危10例(3%)和未获得/失败122例患者(34%)。HCT合并症指数≥3分者有87例(41%)，1~2分者45例(21%)，0分者83例(38%)；KPS评分<90%者175例，≥90%者165例。92%患者的移植物来源为PB。78例(22%)采用清髓性预处理(MAC)方案，282例(78%)采用减低强度预处理(RIC)方案。MSD组和10/10 UD组最常用的预处理方案为：氟达拉滨-白消安、氟达拉滨-美法仑、氟达拉滨- treosulfan；半相合组受者最常用的预处理方案为：氟达拉滨-美法仑、塞替派-氟达拉滨- treosulfan、氟达拉滨-全身照射。Haplo供者移植接受骨髓移植的比例较高(p<0.01)，且女性供者-男性受者更多(p<0.01)。中位随访时间为35.5个月。

植入、总生存期（OS）和无白血病生存期（LFS）

植入率分别为：MSD组98.2%，10/10 MUD组95.1%，非体外去T细胞Haplo组88.9%。2年OS率和LFS率分别为：MSD组62.4%和47.6%，MUD组43%和37.5%，Haplo HCT组25.9%和26.5% (表2，图1C D)。

多因素分析(MVA)证实MSD的结局优于其他供者类型，而Haplo和MUD HCT的OS (HR=3.6，p<0.0001；HR=2.3，p=0.002)和LFS (HR=2.24，p=0.003；HR=1.64，p=0.034) 均劣于MSD。在MVA中，未检测到与OS或LFS显著相关的其他变量(表3)。

缓解率、复发率（RI）和NRM

三组HCT后的完全缓解率相似，MSD组为74.1%，MUD组为73.5%，Haplo组为76.1%，无显著差异。2年累积RI：MSD组为34.9%，MUD组为30.2%，Haplo组为29.6% (表2，图1B)。在MVA中(表3)，后续复发的患者相对于PIF有较高的复发风险(HR=1.61，p=0.045)。Haplo和MUD HCT组NRM率最高，2年累积NRM率分别为43.9%和32.2%，而MSD组为17.5%(表1，图1A)。在MVA中，Haplo (HR=5.1，p<0.0001)和MUD (HR=3.21，p=0.003)与较高的NRM风险相关。三组患者的主要死亡原因均为进展性AML，MSD组、MUD组和Haplo组分别为59.1%、44.4%和40.8%；感染是第二常见的原因，在MUD患者中更为常见（34.9%），而Haplo和MSD组分别为30.6%和27.3%。GVHD导致的死亡率，Haplo组(12.2%)高于MUD和MSD患者(分别为7.9%和0)。多器官衰竭导致的死亡仅发生于2例Haplo HCT患者中。其他死亡原因见表4。

GVHD和GRFS

第180天II/IV度急性GVHD发生率：MSD组为29.2%，MUD组为20.1%，Haplo组为25.5%；相应的 III/IV度急性GVHD发生率分别为10.9%、9.1%和11.3%(表2)。在MVA中(表3)，MUD组发生II/IV毒急性GVHD的比例较低(HR=0.48，p=0.021)。2年慢性GVHD发生率：MSD组为39.5%，MUD组为27.4%，Haplo组为15.6% (p=0.018)(表2)。广泛性慢性GVHD的累积发生率：MSD组为9.1%，MUD组为9.6%，Haplo组为12.8%。在MVA中，Haplo组发生慢性GVHD的风险最低(HR=0.36，p=0.023)。MSD、MUD和Haplo组的2年GRFS分别为35.3%、29.6%和19.2%(表2、图2)；MVA显示，与MSD相比，Haplo供者HCT与较差的GRFS相关(HR=1.72，p=0.025)。

总结

作者评估了ALWP-EBMT数据库一项回顾性分析的结果，这些患者年龄≥70岁，患AML且未缓解，接受来自HLA相合同胞供者(MSD)、HLA-10/10相合无关供者(MUD)或非体外去T细胞半相合(Haplo)供者异基因HCT。共360例患者，包括MSD供者58例，HLA-MUD供者228例，半相合供者74例；中位年龄72岁，中位随访35.5个月。213例(59.2%)为原发诱导失败，147例(40.8%)为首次或后续复发。92%患者的移植物来源为外周血。半相合供者移植的患者接受骨髓移植的比例更高(p<0.01)，女性供者-男性受者的比例更高(p<0.01)。2年OS和LFS：MSD组分别为62.4%和47.6%，MUD组分别为43%和37.5%，半相合组分别为25.9%和26.5%。半相合组2年累积复发率略低，为29.6%，MUD组为30.2%，MSD组为34.9%；但该优势被高NRM抵消：半相合、MUD和MSD的NRM分别为43.9%、32.2%和17.5%。MSD、MUD和Haplo组的GRFS率分别为35.3%、29.6%和19.2%。在多因素模型中，与MSD的参照组相比，半相合供者移植(HR=5.1，p<0.001)和MUD移植(HR=3.21，p=0.003)的患者发生NRM的风险较高。此外，半相合和MUD均与较低的OS (HR=3.6，p<0.001和HR=2.3，p=0.002)和LFS (HR=2.24，p=0.003和HR=1.64，p=0.034)相关。与MSD患者相比，半相合供者移植的患者GFRS更差(HR=1.72，p=0.025)。与10/10 MUD和半相合移植相比，MSD移植的老年未缓解AML患者NRM较低，OS和LFS较长。

异基因HCT 仍可挽救部分高度选择的老年 AML 患者，生存期延长，GRFS率可接受。建议80岁、身体状况良好且无相关合并症的 AML 患者接受异基因HCT。早期转诊至主要 HCT 中心并及时筛选供者是避免延迟的关键，危险的延迟可能使患者面临临床状况的重大风险，例如恶化和排除 HCT。新型非强化治疗策略有望改善 HCT 前的缓解率，包括在原发诱导失败的情况下。MSD 移植的优越结果应在前瞻性临床试验中进一步验证。

参考文献

Maffini E, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for older patients with AML with active disease. A study from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).Bone Marrow Transplant . 2024 Mar 30. doi: 10.1038/s41409-024-02275-6.