氟嘧啶类药物是肿瘤治疗中常用的一类化疗药物。然而，这类药物可能导致DNA损伤，伴随着一些副作用，其中手足综合征（HFS）是较为常见的剂量限制性的皮肤毒性反应。HFS不仅可能影响患者的生活质量，还可能导致治疗的中断或减量，从而损害临床获益和治疗效果。

上海交通大学的Shiyi Zhang/Jie Luo教授团队在本刊发表了题为“DNA damage-mediated cellular senescence promotes hand-foot syndrome that can be relieved by thymidine prodrug”的研究论文，揭示了HFS的病理生理机制，并提出了一种有前景的治疗策略。主要发现:

1. DNA损伤与细胞衰老

研究团队发现，氟尿嘧啶通过诱导DNA损伤引发的角质形成细胞衰老在HFS发生中扮演了重要角色（图1）。当DNA受损时，细胞周期停滞，cGAS-STING信号通路激活，诱导细胞进入衰老状态，引发炎症反应，最终导致HFS的发生。研究强调了DNA损伤是氟尿嘧啶的主要毒性效应之一，减轻DNA损伤是缓解HFS的关键途径。

图1. DNA 损伤介导的细胞衰老在氟尿嘧啶诱导的HFS中至关重要（原文中Figure 2）。

2. 胸苷前药的有效性

研究团队还发现了3,5-邸-O-乙酰胸苷（TDA）这一胸苷前药在HFS治疗中的潜力。TDA通过补充dTMP缺乏，促进DNA修复，从而避免细胞衰老，减少炎症因子的生成，有效缓解HFS症状。重要的是，TDA的使用并未影响化疗药物的抗肿瘤效果，这代表了在预防化疗诱发HFS方面的一个重要进展，有望提高患者的治疗耐受性和生活质量（图2）。

图2. TDA 可以有效阻止5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的细胞毒性（原文中Figure 3）。

总之，这项研究不仅揭示了DNA损伤诱导的细胞衰老是HFS的关键驱动因素，还为胸苷前药等创新治疗策略的开发开辟了新途径（图3）。TDA能够在不影响化疗效果的同时缓解HFS的症状，为HFS的治疗提供了新的方法。该研究增进了我们对HFS分子机制的理解，为更有效地管理化疗期间患者的状况提供了希望，有望改善患者的治疗结果。

图3. 氟嘧啶类药物引起手足综合症的机制示意图（原文中Figure 6）。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002677 

引用这篇文章：

Yang B, Xie X, Wu Z, et al. DNA damage-mediated cellular senescence promotes hand-foot syndrome that can be relieved by thymidine prodrug. Genes Dis. 2023;10(6):2557-2571.