NDMM四药诱导治疗
由蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和地塞米松组成的三药诱导治疗是适合移植新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者的标准治疗方案，后续研究则在三药方案中加入达雷妥尤单抗。例如在MASTER研究评估达雷妥尤单抗+卡非佐米/来那度胺/地塞米松(D-KRd)，GRIFFIN研究评估达雷妥尤单抗+来那度胺/硼替佐米/地塞米松(D-RVd)，均显示改善适合移植NDMM的预后。
虽然风险分层对了解整体预后很重要，但关于高危细胞遗传学异常(HRCA)如何影响临床结局、最佳治疗选择和治疗排序，仍有许多有待了解的地方。为了解HRCA对达雷妥尤单抗为基础四药方案治疗NDMM患者结局的影响，学者对MASTER (D-KRd)和GRIFFIN (D-RVd)两项研究进行事后分析，分析了含达雷妥尤单抗四药方案治疗HRCA分别为0、1或≥2个的患者的结局，结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。
研究结果
患者特征
高危HRCA定义为del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)和/或gain/amp(1q21)(染色体1q21≥3个拷贝)。
MASTER研究共纳入D-KRd 组123例NDMM患者；大多数患者携带≥1个HRCA (1个HRCA, 37.4%，n=46；HRCA≥2个(19.5%，n=24)，其余HRCA为0个(43.1%，n=53)。0个、1个或≥2个HRCA的患者之间D-KRd诱导治疗中位持续时间、ASCT和巩固治疗无显著差异(表1)
在GRIFFIN研究接受D-RVd治疗的120例NDMM患者中(随机期n=104，导入期n=16)，多数患者HRCA为0个 (55.8%，n=67)或1个(28.3%，n=34)，少数患者HRCA≥2个(10.8%，n=13)；此外6例(5.0%)患者无法评估细胞遗传学异常，因此未纳入分析 (表2)。MASTER和GRIFFIN患者的中位年龄均为60岁。在HRCA≥2个的患者中，较高比例的患者为ISS III期(D-KRd患者占45.8% [n=11]，D-RVd患者占30.8% [n=4])或髓外病变(D-RVd患者占7.7% [n=1]；MASTER中没有关于髓外病变的数据)。
疗效
在研究期间任何时间点的最佳缓解分析中，GRIFFIN和MASTER中HRCA为0或1个的患者的≥CR率最高(图1)。MASTER中，HRCA为0、1或≥2的患者的≥CR率分别为90.6%、89.1%和70.8%，在GRIFFIN中分别为90.9%、78.8%和61.5%。
在MASTER研究中，在0、1或≥2个HRCA患者中，D-KRd的MRD阴性(10-5和10-6)率大致相似，但1个HRCA患者的MRD阴性率最高(表3)：D-KRd治疗患者中，在10-5阈值下，0、1或≥2个HRCA的MRD阴性率分别为80.0%、86.4%和83.3%，在10-6阈值下分别为68.0%、79.5%和66.7%。在达到≥CR的D-KRd患者中，0、1或≥2个HRCA的MRD阴性(10-5)率分别为84.4%、89.7%和94.1%。在HRC为0、1或≥2个的D-KRd患者中，持续MRD阴性(10-5)≥12个月的比例分别为64.0%、72.7%和50.0%。HRCA组中至MRD阴性的中位时间(10-5)相似(7.5个月vs 7.1个月 vs 7.6个月)。在GRIFFIN研究中，对于0、1或≥2个HRCA, D-RVd治疗的MRD阴性(10-5)率分别为76.1%、55.9%和61.5%；HRCA为0个(44.8%)和1个(26.5%)的患者MRD阴性(10-6)率高于HRCA≥2个(15.4%)的患者。在达到≥CR的患者中，在HRCA为0、1或≥2个的患者中MRD阴性(10-5)率分别为83.3%、69.2%和87.5%。在HRCA为0、1或≥2个的患者中，持续≥12个月的MRD阴性(10-5)率分别为53.7%、38.2%和30.8%。在HRCA为0、1或≥2的患者中，至MRD阴性的中位时间(10-5)分别为8.5、8.6和19.6个月.
MASTER和GRIFFIN研究中，HRCA为0或1个的患者的PFS率高于≥2个的患者(图2)。在MASTER中位随访31.1个月时，对于HRCA为0、1或≥2个的患者，D-KRd组的24个月PFS率分别为92.4%、95.7%和65.5%，36个月PFS率分别为89.9%、86.2%和52.4%。在GRIFFIN中，对于0、1或≥2个HRCA，所有D-RVd患者36个月PFS率分别为96.7%、90.5%和53.5%，48个月PFS率分别为93.7%、90.5%和53.5%。
总结
作者对MASTER (D-KRd)和GRIFFIN (D-RVd)研究进行事后分析，纳入HRCA分别为0、1或≥2个的患者。123例D-KRd患者中，分别有43.1%、37.4%和19.5%的患者有0、1或≥2个HRCA。在120例D-RVd患者中，分别有55.8%、28.3%和10.8%的患者有0、1或≥2个HRCA。0、1或≥2个HRCA的患者≥CR率(研究中最佳缓解)，在D-KRd中分别为90.6%、89.1%和70.8%，在D-RVd中分别为90.9%、78.8%和61.5%。通过二代测序(10-5)评估的MRD阴性率，在0、1或≥2个HRCA的D-KRd患者中分别为80.0%、86.4%和83.3%，在D-RVd中分别为76.1%、55.9%和61.5%。研究间的PFS相似，且0或1个HRCA优于≥2个HRCA：D-KRd的36个月PFS分别为89.9%、86.2%和52.4%，D-RVd为96.7%、90.5%和53.5%。
该事后分析支持使用含达雷妥尤单抗方案治疗适合移植的携带HCRA的NDMM患者，但对于超高危患者(≥2 个HRCA)，仍需要额外的治疗策略。对于超高危患者，可探索使用新的药物和治疗组合，包括双特异性T细胞接合器和CAR-T细胞；此外，长期或无限期多药维持策略或可延长其PFS。总的来说，还需要持续的研究、更长的随访和更大规模的研究来充分了解和确定HRCA患者的最佳治疗，特别是对于超高危患者。
此外需要注意的是，MASTER和GRIFFIN的研究设计不同，不应直接比较；并且该分析的目的并非比较D-KRd和D-RVd，而是评估一线含达雷妥尤单抗治疗的总体价值。
参考文献
Callander, N.S., Silbermann, R., Kaufman, J.L. et al. Daratumumab-based quadruplet therapy for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma with high cytogenetic risk. Blood Cancer J. 14, 69 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01030-w