亨廷顿舞蹈症（Huntington’s disease，HD）由乔治·亨廷顿于1872年首次描述。这是一种常染色体显性疾病，通常成年或典型的HD在40岁左右发病，伴有运动、认知和精神问题，病人通常在患病20-25年后死亡，而青年期的HD会在20岁前发病，CAG重复数达100次者可在幼年死亡。目前，HD没有有效的治疗方法。该病由亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）编码基因第一外显子内的CAG扩增片段（>35个重复）的突变组成，该片段被翻译成相应的聚谷氨酰胺片段（polyQ）。HTT蛋白是胚胎发生所必需的，在神经系统内广泛表达。重复序列扩大的HTT蛋白质使纹状体中的中棘神经元死亡，并导致其它脑区神经元的功能障碍。尽管目前已经提出了多种病理机制，但突变HTT导致神经元功能障碍的确切机制仍未全知。
了解HD患者的行为特征需要在个人生活的更大背景下了解临床知识，疾病机制和行为之间的相互作用可能非常复杂。携带CAG重复序列扩增的Htt基因敲入小鼠已显示出类似于人类HD的神经变性表型。在CAG重复敲入小鼠模型中，先前的研究仅独立的观察了不同CAG重复长度基因型的基因表达谱特征，或不同CAG重复长度基因型的行为特征。
因此，来自电子科技大学附属四川省人民医院的黄璐琳教授、宾西法利亚大学附属费城儿童医院的王凯教授课题组，在本刊发表题为“
Integrated analysis on transcriptome and behaviors defines HTT repeat–dependent network modules in Huntington’s disease
”的文章，基于携带不同CAG重复长度Htt基因型的纹状体基因表达谱特征和行为特征，构建了调控行为的基因表达网络。
在这项研究中，通过使用Htt CAG敲入小鼠模型对大脑纹状体转录组和行为特征进行组合分析，以建立HD行为特征和与CAG重复长度基因型相关的基因表达网络，从而找到HD的行为生物标志物。在这项研究中，研究者基于445个mRNA样本和445个microRNA样本，以及Htt CAG敲除小鼠的行为特征（396个PhenoCube行为和111个NeuroCube行为），揭示了行为特征和基因表达之间的关联性。鉴定了37个与CAG重复长度显著相关的行为特征，包括步数和后肢站立时间等。这些行为特征与涉及神经元功能障碍的几个基因共表达组有关，纹状体中的单细胞RNA测序数据和大脑中的空间基因表达也支持了这一点。他们还发现了15种潜在的对行为特征变化的基因具有反应的化学物质，其中大多数是用于神经学/精神病学的多巴胺受体和血清素受体的激动剂或拮抗剂。该研究进一步证明纹状体异常神经元信号转导在导致HD相关表型行为中的重要作用，并为HD的进一步药物治疗干预提供了丰富的信息。
图1 实验设计和数据分析策略概述。通过共识加权基因共表达网络（WGCNA）分析了445个mRNA样本、445个microRNA样本、396个PhenoCube行为、111个NeuroCube行为的转录组数据的CAG重复长度等位基因序列，基因本体网络分析，以解决WGCNA检测模块中的疾病机制。
图2 模块——在PhenoCube行为（a）和NeuroCube行为的10个月时纹状体中的行为特征关联（b）。每行对应一个模块特征基因，每列对应一个行为特征。每个单元格包含相应的相关性和p值。PhenoCube行为：社交、昼夜节律、运动和认知行为。NeuroCube行为：步态几何（如步幅长度、步宽）和步态动力学。
图3 典型的PhenoCube和NeuroCubebe行为相关的基因模块功能。PhenoCube行为：社交、昼夜节律、运动和认知行为。NeuroCube行为：步态几何（如步幅长度、步宽）和步态动力学。
表1 以基于行为特征退化的基因为靶点的15种HD化学物质
总 结
HD患者的显著行为异常包括运动、学习、感知、睡眠等，并随着病变的进程而加重，探讨影响这些行为变化的基因模块，对治疗疾病有着积极的意义。本项研究提供了一个大规模的基因转录组学和行为学特征关联，描述了Htt CAG敲入小鼠模型的分子致病因素和网络，捕捉了行为失调的特征及其调控基因，并筛选到一些新的靶点，为理解和治疗HD提供了丰富的信息。
文章来源
免费全文下载链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304221000714
引用这篇文章：
Huang L, Fang L, Liu Q, Torshizi AD, Wang K. Integrated analysis on transcriptome and behaviors defines HTT repeat-dependent network modules in Huntington's disease. Genes Dis. 2021;9(2):479-493.