目前已有较多研究证实在ALT正常（ALT的正常值上限为40 U/L）的慢乙肝患者中，高正常ALT（高nALT）患者的疾病进展风险更高，但较少有研究报道ALT 正常的慢乙肝患者接受抗病毒治疗的病毒学应答情况。

近期，温州医科大学第一附属医院的卢明芹教授、张慧芳教授，以及宁波市第一医院的杨乃彬医生等发表的一项研究，不仅证实了高nALT患者的肝组织学疾病风险显著更高，同时还提示该类患者抗病毒治疗1年时的HBV DNA清除率也显著高于低nALT患者。高nALT水平是抗病毒治疗后HBV DNA清除的独立预测因素之一。将ALT cut-off值调整为男性> 30 U/L、女性> 19 U/L能更准确地区分患者是否存在较高的肝组织疾病进展风险。

研究方法

本研究回顾性分析2017年1月至2021年12月在温州医科大学附属第一医院行肝活检的1352例慢乙肝患者的临床资料。患者HBsAg阳性至少6个月，ALT正常（≤ 40 U/L），均经肝活检确诊，肝活检时未接受抗病毒治疗；其中471例患者在肝活检后3个月内接受抗病毒治疗，并至少随访1年，进一步分析基线数据与抗病毒治疗1年时HBV DNA清除率的关系。

模型1：高nALT的ALT cut-off值为男性> 29 U/L；女性> 15 U/L（根据约登指数*计算出的ALT cut-off值）；

模型2：高nALT的ALT cut-off值为男性> 30 U/L；女性> 19 U/L（根据AASLD 2016指南）。

*约登指数：也称正确指数，一种评价筛查试验真实性的方法。

研究结果

01 总人群及抗病毒治疗人群的基线特征

在总人群（1352例）中，根据AASLD 2016的ALT ULN阈值标准（男性30 U/L，女性19 U/L），55.70%的患者为低正常ALT组（低nALT组，男性≤ 30 U/L，女性≤ 19 U/L）。高nALT组的女性、HBsAg ≥ 1000 IU/mL和HBeAg阳性的患者比例，以及患者的年龄、HBV DNA、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和AST水平均显著高于低nALT组（p 均< 0.05）。

在接受抗病毒治疗并随访至少1年的慢乙肝患者（417例）中，48.68%的患者为低nALT组。与低nALT组相比，高nALT组的女性患者占比、HBV DNA水平、GGT水平均显著更高（p 均< 0.05）。

02 总人群及抗病毒治疗人群中，高正常ALT组患者的肝组织学疾病风险均显著更高

总人群中，与低nALT组相比，高nALT组中存在显著肝组织学疾病（显著肝坏死性炎症或显著肝纤维化）（56.43% vs. 43.82%，p < 0.001）、显著肝坏死性炎症（51.25% vs. 37.32%，p < 0.001）及显著肝纤维化（28.21% vs. 20.58%，p = 0.001）的患者比例均显著更高。

总人群中不同基线ALT水平的慢乙肝患者的肝组织学分布。（A）显著肝组织学疾病的患者比例；（B）显著肝坏死性炎症的患者比例；（C）显著肝纤维化的患者比例；

同样，在抗病毒治疗人群中，基线时高nALT组中存在显著肝组织学病变的患者比例（73.83% vs. 55.17%，p < 0.001）、显著肝坏死性炎症（67.29% vs. 46.80%，p < 0.001）以及显著肝纤维化（39.25% vs. 25.62%，p = 0.003）的患者比例也显著更高。

接受抗病毒治疗人群基线时的肝组织学分布情况

（根据AASLD 2016的ALT阈值标准）

03 经倾向评分匹配，抗病毒治疗可显著提高高正常ALT患者的HBV DNA清除率

使用倾向评分匹配（PSM）来减少ALT及性别等因素对抗病毒治疗疗效的影响偏倚，结果显示经抗病毒治疗后高nALT组的1年HBV DNA清除率显著高于低nALT组（p 分别为0.007和0.05）（A,B）。

不同基线ALT组慢乙肝患者抗病毒治疗后的1年HBV DNA清除率。高nALT定义为（A）男性> 30 U/L，女性> 19 U/L；（B）男性> 29 U/L，女性> 15 U/L；

04 高正常ALT水平是抗病毒治疗后1年HBV DNA清除的独立预测因素之一

多因素logistic回归分析显示，HBeAg阳性（OR 0.024, 95% CI 0.011 - 0.055, p < 0.001），GGT（OR 1.027, 95% CI 1.006 - 1.050, p = 0.013）和高nALT水平（OR 1.993, 95% CI 1.115 - 3.560, p = 0.020）是抗病毒治疗1年时HBV DNA清除的独立预测因素。模型1和模型2在预测抗病毒治疗后的HBV DNA清除方面均高于现有模型，但两个模型之间无显著差异（AUC为0.8840 vs. 0.8835, p > 0.05）。

基于不同ALT cut-off值建立的不同预测模型的受试者工作特征曲线下面积

肝霖君有话说

目前多项研究提示ALT为40 U/L并不适合作为慢乙肝患者的正常阈值标准，因其不能准确区分患者是否存在显著肝组织学进展，建议降低ALT阈值。本研究也证实，在ALT正常（≤ 40 U/L）的慢乙肝患者中，高nALT组患者的HBV DNA、GGT水平，以及存在显著肝组织疾病的患者比例均显著高于低nALT组。将ALT cut-off值调整为男性> 30 U/L、女性> 19 U/L能更准确地区分患者是否存在较高的肝组织疾病进展风险。

本研究另一个重要结论是，经抗病毒治疗后，高nALT组的1年HBV DNA清除率显著高于低nALT组（经PSM）。多因素logistic回归分析表明，高正常ALT是患者抗病毒治疗1年时HBV DNA清除的独立预测因素之一，即高nALT组患者在抗病毒治疗过程中更有可能获得HBV DNA清除。因此，建议在适当情况下对高正常ALT患者进行抗病毒治疗，以提高患者的远期获益。

参考文献：

Cai C, Shang WX, Lin EH, et al. High normal alanine aminotransferase is an indicator for better response to antiviral therapy in chronic hepatitis B[J]. Front Immunol. 2024, 15: 1367265.