北京时间4月6—9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办，本次大会共设置5场Late-Breaking Clinical Trials（LBCT），包含23项最新公布的临床研究结果，涉及心力衰竭、急性心肌梗死、高脂血症、瓣膜病、心肌病、高血压等众多方面。清华大学附属北京清华长庚医院心血管中心张萍教授团队持续为您带来持续系列研究解读，敬请关注。

ACC.24 “Late-Breaking Clinical Trial Ⅱ”专场中，来自加拿大蒙特利尔大学的Daniel Gaudet 博士公布了SHASTA-2最终研究结果：Plozasiran注射剂作为一种研究型RNAi治疗，可显著、持久降低严重高甘油三酯血症（severe hypertriglyceridemia, sHTG）患者甘油三酯（triglyceridemia，TG）水平，且安全性良好。该研究结果于2024年4月7日同时线上发表在JAMA Cardiol杂志。

01 研究背景

严重的高甘油三酯血症（severe hypertriglyceridemia, sHTG）会增加动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）、非酒精性脂肪性肝炎和急性胰腺炎的风险。尽管有可用的治疗方法，但sHTG引起的持续性ASCVD和急性胰腺炎相关发病率仍然存在。sHTG的特征是甘油三酯（triglyceridemia，TG）水平>500 mg/dl。sHTG 治疗目标是将TG水平持续降低到胰腺炎危险水平以下（＜500 mg/dl）。

载脂蛋白C3（APOC3）可抑制富含TG的脂蛋白（TRL）分解代谢和肝脏清除，导致TG增加。RNA干扰（RNAi）是一种利用RNA分子短片段干扰mRNA翻译成相关蛋白质的技术。Plozasiran是以APOC3为靶标的小干扰核糖核酸（siRNA）药物，其通过沉默APOC3促进TRL分解代谢和肝脏清除，从而减少TG的水平。该研究旨在明确其耐受性、疗效和剂量，并评估它对sHTG患者其他脂蛋白参数的影响。

02 研究设计

SHASTA-2是一项安慰剂对照、双盲、2b期随机临床试验。该项研究于2021年5月31日至2023年8月31日在美国、欧洲、新西兰、澳大利亚和加拿大的74个中心招募了sHTG成年患者。符合条件的患者在接受稳定的降脂治疗时，空腹TG水 平在500~4000 mg/dl（换算为毫摩尔每升，乘以0.0113）。参与者在第1天和第12周接受2次皮下注射plozasiran（10 mg、25 mg或50 mg）或相匹配的安慰剂，并随访至第48周。

纳入标准

sHTG成年患者（空腹甘油三酯水平，500~4000 mg/dl）；有ASCVD病史或高血压病史的患者需要进行降脂治疗。

排除标准

家族性乳糜微粒增多症患者在12周内患胰腺炎，血浆单采在4周内转氨酶或血红蛋白升高>2倍，糖化血红蛋白A1c（HbA1c）增加水平>9%。

研究流程图

研究终点

主要研究终点评估第24周TG变化减去安慰剂后的变化百分比。次要终点包括24周时和截至48周时每4周1次的APOC3和空腹TG水平变化百分比。

03 研究结果

该研究共纳入的229名患者中，226名（年龄为55±11岁；男性176名 [占78%]）纳入主要分析。基线资料如下表，基线血浆APOC3水平为32±16 mg/dl，TG水平为897±625 mg/dl。

研究终点

Plozasiran对APOC3和TG的影响（主要终点）：

所有剂量Plozasiran在第24周可显著减低APOC3，并有助于恢复TG稳态。APOC3在最高剂量Plozasiran（50 mg）组平均降低–77%（安慰剂调整的LS变化，95% CI：−89.1%~−65.8%；P< 0.001）。TG水平在最高剂量Plozasiran（50 mg）组平均降低−57%（安慰剂调整的LS变化，95%CI：−71.9%~−42.1%；P< 0.001）。

Plozasiran对其他脂蛋白参数的影响：

① Plozasiran中/高剂量组（25 mg/50 mg）患者非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）水平第24周时分别下降-26%和-20%。

② Plozasiran高剂量组（50 mg）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）第24周时增加显著（60%，95%CI：31%~89%; P < 0.001)。然而，中剂量组（25 mg）变化无统计学意义

③ 然而，总的载脂蛋白B（ApoB）水平没有显著变化。

Plozasiran对残余胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的影响：

所有剂量Plozasiran可降低残余胆固醇并增加HDL-C水平。

在24周时，在Plozasiran治疗的159名患者中有144名（90.6%）TG水平降到500 mg/dl以下（公认的急性胰腺炎的风险增加阈值）。

25 mg剂量Plozasiran对HOMA-IR和HbA1c没有影响，选择该剂量进入到随后的三期临床试验。

安全性终点

该研究安全性良好，Plozasiran治疗不良事件发生率为与安慰剂组相似。严重不良事件为轻度至中度，被认为与治疗相关，也没有导致停药或死亡。

04 研究结论

在这项针对sHTG患者的随机临床试验中，Plozasiran降低了TG水平。在大多数参与者中，观察到TG水平降低，低于500 mg/dl的急性胰腺炎风险阈值。此外，研究人员还观察到其他甘油三酯相关脂蛋白参数改善：LDL-C水平增加，但ApoB水平没有变化，非HDL-C水平下降。在所有剂量下，48周时Plozasiran安全性良好。未来还需要进行更多的研究来确定Plozasiran是否有利于调整sHTG相关并发症风险。