代谢发生改变是肿瘤细胞的重要特征之一。肿瘤细胞主要通过糖酵解获取ATP，由于有氧糖酵解产生ATP 的效率很低， 因此需要增加葡萄糖吸收以提高肿瘤生长的能源供应。葡萄糖转运蛋白5 （GLUT5） 是一种由SLC2A5基因编码的果糖转运蛋白， GLUT5的过表达与乳腺癌进展和转移、肺癌患者的不良预后高度相关。然而，对其代谢调控仍知之甚少。

日本三重大学的Mariko Murata教授团队在本刊发表了题为“Targeting fructose metabolism by glucose transporter 5 regulation in human cholangiocarcinoma”的研究论文，研究分析了GLUT5在人胆管癌细胞和组织中的表达，评估了GLUT5的敲低对肿瘤抑制的效果，并探讨了GLUT5介导的胆管癌细胞增殖机制。

1. 人胆管癌细胞中GLUT5 表达上调

研究通过基因和蛋白水平分析发现，与正常细胞和组织相比，胆管癌细胞系和组织样本中 GLUT5（SLC2A5）表达上调。GLUT5的表达在胆管癌的晚期阶段显著增加，表明其可能参与了胆管癌的进展（图1）。

图1 GLUT5在人胆管癌组织样本中过表达（原文中Figure 1）。

2. 果糖促进胆管癌细胞增殖

研究发现在果糖培养基中两种胆管癌细胞呈浓度依赖性生长，而正常胆管细胞（MMNK）无法正常增殖。阻断果糖转运抑制了胆管癌细胞的增殖，这在含果糖培养基中更为明显，表明果糖对胆管癌细胞具有促生长作用。在添加果糖的情况下，胆管癌细胞的ATP产量和细胞内果糖含量明显升高，显示出在胆管癌细胞中果糖是比葡萄糖更有效的ATP来源（图2）。

图2 果糖对细胞生长、细胞内果糖水平和ATP产生的影响（原文中Figure 2）。

3. GLUT5在胆管癌细胞代谢和进展中的作用

GLUT5基因敲低导致胆管癌细胞的增殖和果糖摄取减少，表明 GLUT5 在控制胆管癌细胞生长和果糖利用方面发挥作用。GLUT5敲低还抑制了胆管癌细胞的侵袭、迁移和上皮间质转化（EMT）。在小鼠模型中，GLUT5敲低抑制了体内肿瘤的生长，并降低了增殖标志物的表达（图 3）。作者团队还观察到 GLUT5 在胆管癌细胞中调控果糖代谢和Warburg效应，提示其可能在促进胆管癌进展的代谢调控中发挥作用。

图3 GLUT5敲低抑制裸鼠成瘤（原文中Figure 5）。

4. 总结

本研究阐明了GLUT5在胆管癌细胞中通过促进细胞摄取果糖进而促进细胞增殖、EMT和细胞迁移。此外，GLUT5还参与了胆管癌细胞代谢途径的调控 （图4）。这些发现表明GLUT5在胆管癌进展中起着关键作用，可能成为胆管癌治疗的新靶点。

图4 GLUT5通过介导细胞代谢途径调控肿瘤发生的可能机制（原文中Figure 6C）。

文章来源

Suwannakul N, Armartmuntree N, Thanan R, et al. Targeting fructose metabolism by glucose transporter 5 regulation in human cholangiocarcinoma. Genes Dis. 2022;9(6):1727-1741.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304221001100