【期刊导读】HBeAg阳性慢乙肝患者核苷停药后病毒学复发率达68%,停药时HBsAg水平与病毒复发及HBsAg清除相关
医疗资讯网-妇科问诊
编者按
既往已有较多研究证实HBeAg阳性慢乙肝患者核苷停药后复发率高,近期我国台湾的陈以铮教授团队再次探索了HBeAg阳性慢乙肝患者经替诺福韦酯(TDF)或恩替卡韦(ETV)治疗并停药后的临床结局,结果依然证实核苷停药后累积病毒学复发率较高,达68.2%。抗病毒药物、停药时HBsAg水平均是病毒学复发的重要影响因素,同时核苷停药时HBsAg水平是持续病毒学应答(SVR)患者获得HBsAg清除的重要影响因素。
研究方法
本研究回顾性分析了于2010年1月至2019年12月在台湾长庚纪念医院林口分院接受TDF或ETV治疗并停药的HBeAg阳性慢乙肝患者的电子病历,包括于2017年之前接受TDF或ETV治疗至少1年并获得HBeAg清除(伴或不伴HBeAg血清学转换)的HBeAg阳性慢乙肝患者,或于2017年之后获得HBeAg清除并巩固治疗1年的HBeAg阳性慢乙肝患者。ALT的正常值上限(ULN)为36 U/L。
重要临床事件的定义:
病毒学复发:停药后HBV DNA ≥ 2000 IU/mL;
临床复发:病毒学复发且ALT ≥ 2 × ULN;
肝炎急性发作:ALT ≥ 5 × ULN;
HBeAg清除:治疗期间HBeAg阴转,直至停药;
持续病毒学应答(SVR):停药后直至最后一次随访无病毒学复发。
评估患者入组时、治疗期间及随访期间的各临床资料及生物学指标,并计算患者治疗期间实现HBeAg清除和HBV DNA检测不到的时间,以及停药后至病毒学复发或临床复发的时间等。
患者特征
共纳入242例经TDF(n = 77, 31.8%)或ETV(n = 165, 68.2%)中位治疗37.2个月获得HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者,其中84.7%发生HBeAg血清学转换。入组时患者的中位年龄为42岁(34.8 - 50岁),64.5%为男性,60.1%的基因型为B型,39.9%为C型,59.9%为初治患者。89.7%的患者在治疗期间ALT恢复正常。7例患者在停药后失访。
研究结果
01 核苷停药后病毒学复发率高达68.2%
停药后中位6.1(3.4 - 11.8)个月,有68.2%(n = 165)的患者出现病毒学复发,包括35.1%(n = 85)的HBeAg逆转病毒学复发及33.1%(n = 80)的HBeAg阴性病毒学复发;另有31.8%(n = 77)的患者实现持续病毒学应答(SVR)。
242例HBeAg阳性慢乙肝患者核苷停药后的临床结局
在SVR、HBeAg逆转病毒学复发和HBeAg阴性病毒学复发患者中,入组时的中位年龄、性别、初治、肝硬化、抗病毒药物、治疗持续时间、HBeAg清除时间、巩固治疗时HBeAg清除及HBV DNA无法检测到的时间、HBeAb状态、基线HBV DNA水平及EOT HBsAg水平均具有显著性差异(p 均< 0.05)。
持续病毒学应答(SVR)、HBeAg逆转和HBeAg阴性病毒学复发患者的基线临床特征
核苷停药后1年、2年和3年的总病毒学复发率分别为52.4%、66.6%和70.2%。
与SVR患者相比,1年、2年和3年的累积HBeAg逆转病毒学复发率分别为48.3%、54%和54%。
与SVR患者相比,1年、2年和3年的累积HBeAg阴性病毒学复发率分别为31.3%、47.8%和53.5%。
患者发生HBeAg逆转病毒学复发的时间显著早于HBeAg阴性病毒学(中位4.9 vs. 8.9个月,p < 0.001)。
02 抗病毒药物、停药时HBsAg水平均是各人群发生病毒学复发的重要影响因素
在总人群中,多因素分析显示年龄(HR: 1.036, 95% CI: 1.018 - 1.055, p < 0.001),抗病毒药物(TDF vs. ETV, HR: 3.118, 95% CI: 2.171 - 4.479, p < 0.001),基线HBV DNA水平(HR: 1.322, 95% CI: 1.067 - 1.637, p = 0.011)和EOT HBsAg水平(HR: 1.236, 95% CI: 1.064 - 1.437, p = 0.006)是病毒学复发的重要影响因素。
在HBeAg逆转病毒学复发患者中,多因素分析显示年龄(HR: 1.064, 95% CI: 1.036 - 1.092; p < 0.001),男性(HR: 2.929, 95% CI: 1.536 - 5.586, p = 0.001),抗病毒药物(TDF vs. ETV, HR: 5.411, 95% CI: 3.103 - 9.434, p < 0.001)和EOT HBsAg水平(HR: 1.461, 95% CI: 1.174 - 1.819, p = 0.001)是病毒学复发的重要影响因素。
在HBeAg阴性病毒学复发患者中,多因素分析显示抗病毒药物(TDF vs. ETV, HR: 2.066, 95% CI: 1.225 - 3.482, p = 0.006)、基线HBV DNA水平(HR: 1.585, 95% CI: 1.127 - 2.228, p = 0.008)和EOT HBsAg水平(HR: 1.303, 95% CI: 1.044 - 1.626, p = 0.019)是病毒学复发的重要影响因素。
影响各人群发生病毒学复发的相关因素分析
03 持续病毒学应答者更易获得HBsAg清除,核苷停药时HBsAg水平是HBsAg清除的重要影响因素
总人群中,共9.5%(n = 23)的患者实现HBsAg清除,其中5例在治疗期间实现HBsAg清除(预估HBsAg年清除率为0.67%),另有16例SVR患者及2例HBeAg阴性病毒学复发患者在随访期间获得HBsAg清除。
分析SVR患者发现,在SVR患者中共有8.7%(21/242)获得HBsAg清除。核苷停药后SVR患者1年、3年和5年累积HBsAg清除率分别为4.2%、9.6%和13.7%。多因素Cox回归分析表明,EOT HBsAg水平与SVR患者的HBsAg清除显著相关(HR: 0.524, 95% CI: 0.299 - 0.918, p = 0.024)。
核苷停药后SVR患者获得HBsAg清除的相关因素分析
肝霖君有话说
本研究回顾性分析发现HBeAg阳性慢乙肝患者经TDF或ETV治疗停药后,患者病毒学复发率较高,3年累积总病毒学复发率、HBeAg逆转病毒学复发率和HBeAg阴性病毒学复发率分别为70.2%、54%和53.5%,该结论与既往多项研究结果一致。
本研究还发现,核苷治疗期间患者较难实现HBsAg清除率,预估HBsAg年清除率仅为0.67%;而SVR患者相对更易实现HBsAg清除。其中核苷停药时HBsAg水平是病毒学复发以及获得HBsAg清除的重要影响因素,既往也有研究证实核苷停药时患者获得HBsAg清除在停药后HBsAg逆转的风险较低,提示获得HBsAg清除依然是慢乙肝患者最为理想的治疗目标。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》也指出,对于HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝患者,最好至HBsAg消失或出现抗-HBs再行核苷停药。
参考文献:
Chen YC, Hsu CW, Chien RN. Higher HBeAg-reversion virological relapse and lower sustained remission after treatment cessation in tenofovir-treated HBeAg-positive patients[J]. J Med Virol. 2023; 95(11): e29213.