约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在确诊时处于早期或局部晚期(Ⅰ-Ⅲ期)阶段，目前，对于可切除的NSCLC患者，主要治疗方式是手术，辅以推荐的辅助或新辅助治疗，虽然NSCLC的早期治疗格局随着免疫治疗和靶向治疗方案的批准而快速发展，但ALK阳性NSCLC患者辅助靶向治疗的效果尚需评估，约4-5%的NSCLC患者为ALK阳性，这类患者更年轻，不吸烟，确诊时疾病更晚期，他们患脑转移的风险较高，在50-60%的患者中可见，免疫治疗对这类患者效果不佳，目前推荐对已切除的ALK阳性NSCLC患者使用基于铂的化疗，然而，辅助化疗只带来轻微的生存改善，复发风险仍然很高，尤其是脑转移，此外，化疗的不良事件风险也很高，在已批准用于治疗晚期NSCLC的靶向药物中，阿来替尼作为高效的口服ALK酪氨酸激酶抑制剂，已在3期试验中显示出高疗效，其安全性也相对较好，是晚期ALK阳性NSCLC的首选一线治疗，基于这些结果，阿来替尼在已切除的ALK阳性NSCLC中显示出降低复发风险、改善手术效果和减少脑转移发生的潜力，因此，开展了3期ALINA临床试验，以评估阿来替尼辅助治疗的疗效和安全性。

方法

ALINA是一项全球性的、开放标签的、随机的3期临床试验，研究对象为18岁及以上、完全切除的IB期(肿瘤≥4 cm)、II期或IIIA期ALK阳性NSCLC患者，并根据美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟的癌症分期手册第七版进行分期，研究将符合条件的研究对象以1:1的比例随机分配至两组，一组接受口服阿来替尼600mg每日两次，治疗期为24个月；另一组接受基于铂的化疗，共4个21天周期。研究的主要终点是无病生存期，在II或IIIA期患者中进行分层检验，然后在整个意向治疗人群中检验。

研究结果

共有257名患者随机分为阿来替尼组130人，化疗组127人，在II或IIIA期患者中，阿来替替尼组的2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%，危险比为0.24(95%CI 0.13-0.45)，P<0.001，在整体意向治疗人群中，阿来替尼组的2年无病生存率为93.6%，化疗组为63.7%，危险比为0.24(95%CI 0.13-0.43)，P<0.001。亚组分析显示，阿来替尼在无病生存期方面的益处在各个预设的亚组中一致，阿来替尼组的脑转移复发率为3.1%，化疗组为11.0%，危险比为0.22(95%CI 0.08-0.58)。

安全性

安全评估人群包括接受阿来替尼治疗的128名患者和接受化疗的120名患者，中位治疗持续时间分别为23.9个月和2.1个月，阿来替尼和化疗组至少报告1种不良事件的患者比例分别为98.4%和93.3%，大多数为1-2级，最常见的不良事件包括阿来替尼组肌酸激酶升高(43.0%)和便秘(42.2%)，化疗组恶心(72.5%)和食欲下降(29.2%)，与治疗相关的不良事件发生率分别为阿来替尼组93.8%和化疗组89.2%，3-4级不良事件发生率分别为18.0%和27.5%，严重不良事件发生率分别为阿来替尼组13.3%和化疗组8.3%，所有与阿来替尼相关的严重不良事件均已解决，阿来替尼组和化疗组因不良事件导致剂量减少的比例分别为25.8%和10.0%，剂量中断的比例分别为27.3%和18.3%，阿来替尼组和化疗组因不良事件导致治疗终止的比例分别为5.5%和12.5%。阿来替尼的长期安全性需要进一步随访观察。

结论

在已切除的IB、II或IIIA期ALK阳性NSCLC患者中，阿来替尼辅助治疗相较于铂类药物化疗，显著改善了无病生存期，在II或IIIA期患者中，阿来替尼的2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%，危险比为0.24，意味着阿来替尼可降低76%的疾病复发或死亡风险，在整体意向治疗人群中，阿来替尼的2年无病生存率为93.6%，化疗组为63.7%，危险比为0.24，阿来替尼还表现出相对于化疗的脑转移复发率更低，表明其可以预防或延迟脑转移的发生，阿来替尼的安全性特征与先前报道一致，不良事件主要为低级别，且导致治疗终止的比例较低。总体生存数据尚不成熟，需要进一步随访观察，阿来替尼辅助治疗为已切除的ALK阳性NSCLC患者提供了一个重要的新的治疗策略。

原始出处

Wu Y-L, et al. 2024. Alectinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 390:1265-1276.