第30届全国肿瘤防治宣传周暨中国抗癌日活动于2024年4月15—21日在全国范围内开展。为此，「医悦汇」特邀沈阳市肺癌临床诊治中心李茵茵教授为大家科普《CACA指南 你知我知——非小细胞肺癌METex14跳突》内容！

最近，国家癌症中心基于肿瘤登记及随访检测最新数据，发布了2022年中国恶性肿瘤发病和死亡情况估计，肺癌在男、女恶性肿瘤发病和死亡的发生率均位于首位。其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌患者的85%，EGFR、BRAF、ALK等驱动基因阳性突变等已成功通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。近年来，METex14跳突成为新的关注靶点，METex14跳突可激活MET原癌基因，促进肿瘤的发生发展。^[1]

METex14跳突流行病学概述

据报道，METex14跳突在肺癌中的发生率约1-4.3%。既往研究报道，伴有METex14跳突的患者表现为发病年龄偏大（中位年龄为72.5岁），年龄显著高于其它驱动基因突变的患者，女性偏多（56%~68%）。在NSCLC所有病理类型中均可观察METex14跳突，包括肉瘤样癌，最常见于肺腺癌，肺腺癌发生率高于肺鳞癌。相比于EGFR, ALK, ROS1突变的患者，既往吸烟患者有更高的比例，同时，约80%的转移性METex14 NSCLC患者有 超过1个转移部位，其中约20%有脑部转移。^[2-9]

METex14跳突的致癌机制

c-MET原癌基因位于染色体7q21-q31上。MET通路的改变是许多实体瘤发生的原因，在NSCLC中，这种失调通过基因突变、基因扩增、重排和蛋白质过度表达机制发生。METex14跳突是NSCLC中MET信号通路最常见的改变类型，当MET基因14号外显子发生异常突变后，会导致该基因编码的 mRNA 在翻译时跳过14号外显子区域，这就导致13号外显子和15号外显子编码的氨基酸直接连接在一起，从而跳读14号外显子。^[10]

METex14跳突的诊断

随着精准治疗的进展不断取得飞跃性的进展，对于不可手术Ⅲ期及Ⅳ期肺癌患者的分子检测，也同样在CACA指南中给与了检测推荐与指导：用非鳞癌组织标本常规进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合以及MET14外显子跳跃突变检测。对于METex14跳突的检测方法包括：qRT-PCR、RNA-Based NGS及DNA-Based NGS方法。^[11]

METex14跳突的治疗选择

METex14是一个独立的预后因素，与没有MET突变的患者相比，预测更差的总生存期。在传统治疗方案中，化疗及免疫治疗预后不佳。但随着近年来，靶向治疗在癌症治疗领域不断发展，推动了个体化精准治疗，也促进MET-TKIs研究的不断深入。在2022年CACA指南中，由于当时的MET抑制剂在中国均未正式上市，但也推荐了可以选择包括卡马替尼，赛沃替尼和克唑替尼几个靶向药物的一线选择。二线治疗时，一线未选择靶向治疗的患者，建议使用卡马替尼，克唑替尼的治疗。^[11]

从首次报道克唑替尼和卡博替尼作为三线治疗方案，对METex 14跳突的晚期肺癌患者具有一定临床疗效，此后在领域内开启了针对MET-TKIs的大量研究。MET TKI依据与MET激酶结构域的结合方式的不同大致可分为三型：I、II、III型。其中，I型抑制剂根据是否会与溶剂前沿残基G11631的相互作用而进一步分类成Ia和Ib型：

1）与G1163发生残基作用可进一步细化为Ⅰa亚型，反之则为Ⅰb亚型；

2）Ⅰa型抑制剂（如克唑替尼）与G1163及Y1230残基作用竞争性结合ATP以防止受体的磷酸化及激活，Ⅰb型抑制剂（如卡马替尼，赛沃替尼等）则与Y1230具有更强的相互作用；

3）Ⅰb型抑制剂相比Ia型抑制剂特异性更高，副作用更小，也是目前主要获批的MET-TKI类型。Ⅱ型抑制剂（如卡博替尼）也是ATP的竞争者，这类抑制剂与MET的ATP结合位点附近的疏水囊即非活性状态竞争性结合，通常具有多激酶抑制活性。III型抑制剂Tivantinib由于疗效不佳目前已终止肺癌的临床研究。

目前，共有5款针对METex14突变的靶向治疗药物公布了关键注册研究数据——卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。一系列的MET抑制剂已经在临床研究中展示出较好的疗效，未来可能还会有新的药物陆续在国内上市，为MET 14外显子跳跃突变的患者带来更多的治疗选择和希望。

参考文献：

[1]中华肿瘤杂志，2024，46（3）：221-231.

[2]  Onozato R, et al. J Thorac Oncol. 2009;4:5-11.

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[8] Heist R, et al. Oncologist. 2016;21:481-486.

[9] Digumarthy SR, et al. Cancers (Basel). 2019;11:2033.

[10] Spagnolo CC, et al. Int J Mol Sci. 2023 Jun 14;24(12):10119.

[11]2022版中国肿瘤整合诊治（CACA指南）非小细胞肺癌。