蛋白质的翻译后修饰（PTM）在结直肠癌的发病机制中起着重要作用。赖氨酸巴豆酰化（Kcr）是一种重要的PTM类型，在各种物种的真核细胞中具有进化保守性。然而，蛋白质Kcr在结直肠癌进展中的作用尚不清楚。

山西医科大学Ji-Min Cao/De-Ping Wang教授团队在本刊发表了题为“Crotonylation of PRKACA enhances PKA activity and promotes colorectal cancer development via the PKA-FAK-AKT pathway”的研究快讯，揭示了Kcr在结直肠癌中的关键作用。这些发现为结直肠癌的早期发现和创新治疗策略提供了新的可能途径。

作者团队通过对结直肠癌组织和配对的癌旁组织中Kcr组学定量研究，发现结直肠癌中大多数蛋白质的Kcr位点修饰水平上调（图1A）。通过GO分析发现，结直肠癌中依赖于cAMP的蛋白激酶A（PKA）的Kcr修饰上调。cAMP依赖性蛋白激酶α催化亚基（PRKACA）的蛋白质相互作用网络显示，与PRKACA密切相关的蛋白质中有近一半是PKA的调节亚基（图1B），表明PRKACA的Kcr可能在PRKACA和PKA调节亚基的相互作用中发挥作用。在进一步研究中，作者团队发现与正常结肠细胞系相比，所有结直肠癌细胞系中PRKACA的Kcr都有所增加。赖氨酸残基K84位点是PRKACA的主要Kcr位点（图1D）。这一关键发现使他们转向研究这种修饰如何影响PRKACA在结直肠癌细胞中的功能。有趣的是，模拟高Kcr的PRKACA突变体K84Q导致PKA活性增强，而模拟低Kcr的PRKACA突变体K84R则产生相反的效果（图1F）。此外，过表达K84Q的细胞在增殖率、集落生长、侵袭和迁移方面显著高于过表达K84R或对照组的细胞。进一步的分析发现，K84Q还提高了肿瘤细胞生长相关的经典基因细胞周期蛋白E2（CCNE2）的表达，以及PI3K-Akt通路相关的粘着斑激酶（FAK）和Akt的磷酸化水平（图1L）。重要的是，研究人员发现，相比于癌旁组织，肿瘤组织中的PRKACA Kcr水平更高（图1M），表明其可能作为结直肠癌的诊断标志物。然而，它与结直肠癌患者的TNM分期、性别、年龄、肿瘤大小、分化、淋巴结转移或远处转移等临床病理特征没有关联（图1N）。

图1 PRKACA的巴豆酰化通过PKA-FAK-AKT途径增强PKA活性，促进结直肠癌的发展

这项研究是首次对人类结直肠癌中Kcr进行的定量分析，强调了PRKACA K84 Kcr通过激活PKA-FAK-AKT信号通路促进了结直肠癌细胞的生长、侵袭和迁移，在结直肠癌的发展中发挥重要作用（图1O）。这些发现突显了蛋白质赖氨酸巴豆酰化调控的重要性，并为结直肠癌治疗提供了新的潜在靶点。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222000769

引用这篇文章：

Hou JY, Gao LJ, Shen J, et al. Crotonylation of PRKACA enhances PKA activity and promotes colorectal cancer development via the PKA-FAK-AKT pathway. Genes Dis. 2023;10(2):332-335.