KRASG12C突变在结直肠癌中的发生率约为3-4%，与较差的预后相关，阿达格拉西布是一种选择性的、不可逆的KRASG12C抑制剂，具有较长的半衰期、剂量依赖的药代动力学特性以及中枢神经系统渗透性，阿达格拉西布联合西妥昔单抗在KRASG12C突变转移性结直肠癌患者中显示出较高的临床活性，NCCN临床实践指南推荐阿达格拉西布联合西妥昔单抗或帕尼单抗用于经治的晚期或转移性KRASG12C突变结直肠癌患者，该研究旨在报告KRYSTAL-1试验的I期和II期数据，针对经治的KRASG12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者，接受阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗，并探讨循环肿瘤DNA作为生物标志物在定义治疗反应和获得性耐药方面的作用。
方法
该研究是一项开放标签、非随机、多中心、多扩展队列的I/II期临床试验，旨在评估阿达格拉西布联合西妥昔单抗在经治的KRASG12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者中的安全性和有效性，入组标准包括18岁及以上、经治的KRASG12C突变不可切除或转移性结直肠癌患者，ECOG体能状态为0-1，II期入组标准还包括之前接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和抗VEGF/VEGFR抑制剂治疗，患者接受阿达格拉西布 600mg口服，每日两次，以及西妥昔单抗静脉给药，I期患者每周给药(400mg/m2负荷剂量，随后250mg/m2)，II期患者每两周给药(500mg/m2)，I期主要研究终点为安全性，II期主要研究终点为BICR评估的确认客观缓解率，次要研究终点包括BICR评估的缓解率、缓解持续时间和无进展生存期。
研究结果
疗效：BICR评估的客观缓解率为34.0%，疾病控制率为85.1%。中位缓解持续时间为5.8个月，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为15.9个月。生物标志物分析：基线循环肿瘤DNA检测显示KRASG12C突变与组织的一致率为83%。获得性耐药机制：74%的患者出现至少一个获得性致病性基因改变，包括RTK扩增/融合、EGFR扩增、KRAS二次突变等。
安全性
所有患者均出现治疗相关不良事件，其中3-4级不良事件发生率为27.7%，阿达格拉西布相关不良事件：导致29.8%的患者剂量减少，但无导致停药的情况，无5级不良事件。整体安全性良好，未出现治疗相关死亡，大多数不良事件通过剂量调整和对症治疗得到控制。
结论
阿达格拉西布联合西妥昔单抗在经治的KRASG12C突变转移性结直肠癌患者中显示出有前景的临床活性，该联合治疗方案的安全性良好，大多数不良事件可控，支持其作为晚期KRASG12C突变转移性结直肠癌患者的新标准治疗方案，循环肿瘤DNA分析可能有助于识别治疗反应和获得性耐药的特征，研究结果支持阿达格拉西布联合西妥昔单抗作为KRASG12C突变转移性结直肠癌患者的晚期治疗方案进行后续研究，研究结果强调了在结直肠癌患者中检测KRASG12C突变的重要性，为推动治疗方案的发展提供了重要支持。
原始出处
Rona Yaeger, Nataliya V. Uboha, Meredith S. Pelster, Tanios S. Bekaii-Saab, Minal Barve, Joel Saltzman, Joshua K. Sabari, Julio A. Peguero, Andrew Scott Paulson, Pasi A. Jänne, Marcia Cruz-Correa, Kenna Anderes, Karen Velastegui, Xiaohong Yan, Hirak Der-Torossian, Samuel J. Klempner, Scott E. Kopetz; Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer.